Srdeční frekvence a kardiovaskulární riziko: Co říká studie BEAUTIFUL


Heart rate and cardiovascular risk: What does the BEAUTIFUL study say?

The BEAUTIFUL study has shown that even tho ugh mostly combined with beta blockers, ivabradine has reduced, in a statistically significant way, the need for hospitalisati on and for coronary revascularisati on due to fatal and non‑fatal infarcti on in IHD pati ents with impaired left ventricular functi on and ≥ 70 be ats/ min baseline he art rate. It has also proven that he art rate is a significant prognostic sign in the monitored populati on of pati ents which deserves systematic attenti on. Another important finding is the fact that ivabradine as a drug the effect of which is bo und to the capacity to reduce he art rate can be safely combined with beta blockers which still form part of the basic medicati on for IHD pati ents.

Key words:
ivabradine – heart rate – beta blockers


Autoři: F. Kölbel
Vyšlo v časopise: Kardiol Rev Int Med 2008, 10(4): 159-163

Souhrn

Studi e BEAUTIFUL prokázala, že ivabradin, i když byl nejčastěji podáván v kombinaci s betablokátory, statisticky významně snížil u nemocných s ICHS se zhoršeno u funkcí levé komory se vstupní srdeční frekvencí ≥ 70 tepů/ min potřebu hospitalizace pro fatální i nefatální infarkt i potřebu koronární revaskularizace. Dále prokázala, že výše srdeční frekvence je u sledované populace nemocných významným prog­nostickým znakem, kterému je vhodné věnovat systematicko u pozornost. Dalším významným zjištěním je i skutečnost, že ivabradin jako lék, jehož účinnost je vázána na schopnost snižovat srdeční frekvenci, lze bezpečně kombinovat s betablokátory, jež dosud patří u nemocných s ICHS mezi základní léky.

Klíčová slova:
ivabradin –  srdeční frekvence –  betablokátory

Úvod

Srdeční frekvence je nejčastěji zjišťovaný objektivní údaj při každém lékařském vyšetření. Na její hodnotu můžeme nahlížet různě, nejméně trojím způsobem: Očima učebnicové po učky je rozsah normální klidové srdeční frekvence (SF) 60– 90 tepů/ min. Vlastní zkušenost nás jistě každého po učila, že už při klidové SF vyšší než 76– 80 tepů/ min si klademe otázku po příčině, protože obvyklá SF zdravého a zejména tělesně aktivního člověka je nejčastěji mezi 60– 70 tepy/ min, u pravidelně sportujících mezi 50– 60 tepy/ min. Problematiku techniky měření SF i interpretace nálezů v populaci u nás velmi pěkně shrnul J. Hradec, na jehož přehled odkazuji [1].

Narůstající okruh kardi ovaskulárních léků, které snižují SF, a zejména začátek po užívání nové kategori e anti anginózního přípravku iva­bradinu výrazně zvýšil zájem o správno u interpretaci významu SF. První po učení poskytly retrospektivní studi e dostatečně početných so uborů zdravých jedinců, které kupříkladu ve Francii a v Itálii prokázaly, že celková i kardi ovaskulární mortalita sto upá s narůstající SF [2,3]. Pozdější a podrobnější analýza ukázala, že s narůstající klidovo u SF i ve zdravé populaci roste zejména riziko náhlé srdeční smrti a v populaci seni orů je vyšší klidová SF při vstupním vyšetření spojena s kratší délko u přežití [4]. Podobné údaje jso u známé pro nemocné s ischemicko u chorobo u srdeční [5] a u nemocných s hypertenzí [6].

Příznivý vliv léků snižujících SF na celkovo u a kardi ovaskulární mortalitu je znám delší dobu. Jako jedna z prvních to prokázala studi e DAVIT II pro verapamil u nemocných s ischemicko u chorobo u srdeční (ICHS) s dobro u systolicko u funkcí levé komory [7]. Pro po užití betablokátorů u nemocných s ICHS a se srdeční insufici encí je literatura velmi obsáhlá (např. [8– 13]). Nejnovějším z této skupiny léků je ivabradin, selektivní inhibitor If (f = zvláštní, funny) pro udu v buňkách sino atri álního uzlíku [14]. Ten dosahuje anti anginózního účinku srovnatelného s ostatními „tradičními“ anti anginózními léky prostým snížením tepové frekvence léčených osob (ovšem se zachovaným sinusovým rytmem) a je v so učasnosti v léčbě námahové anginy pectoris alternativo u betablokátorů.

Studi e BEAUTIFUL

Studi e BEAUTIFUL (morBidity- mortality EvAlUaTi on of the If inhibitor ivabradine in pati ents with coronary dise ase and leFt ventricULar disfuncti on) je multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná prospektivní studi e s paralelními skupinami nemocných, jejímž cílem bylo srovnání účinku ivabradinu a placeba přidaných ke standardní medikamentózní léčbě nemocných s ICHS se zhoršeno u systolicko u funkcí levé komory na kardi ovaskulární mortalitu a další kardi ovaskulární příhody [15,16]. V letech 2004– 2007 takto bylo do studi e zařazeno celkem 10 917 paci entů starších 55 let (nebo di abetiků starších 18 let) s prokázano u ICHS, stabilní na léčbě nejméně jeden měsíc před zařazením, s EF < 40 %, se zachovaným sinusovým rytmem a s SF odečteno u z elektrokardi ogramu nejméně 60 tepů/ min [17]. Nemocní byli zařazováni po dobu tří let. Počet nemocných dovolil, aby vliv léčby v placebové větvi i ve větvi ivabradinu byl hodnocen separátně pro skupinu nemocných se vstupní SF < 70 tepů/ min a  ≥ 70 tepů/ min [19].

Demografické parametry paci entů v placebové větvi i ve větvi s ivabradinem byly srovnatelné, kromě ivabradinu užívali paci enti všechny léky, jež jso u běžně po užívané při ICHS [18]. Zejména je důležité, že 87 % všech nemocných užívalo ně­kte­rý z betablokátorů, nejčastěji metoprolol, carvedilol a bisoprolol v obvyklých dávkách, jejichž výše nebyla před zařazením do studi e omezována (tab. 1). Ivabradin byl paci entům v aktivní větvi podáván v počáteční dávce 5 mg dvakrát denně, s možností dávku zvýšit až na 7,5 mg dvakrát denně. Z řady důvodů však bylo této cílové dávky dosaženo jen u 40 % účastníků studi e. Sledovanými parametry studi e (primární kombinovaný parametr) byly: kardi ovaskulární mortalita, hospitalizace pro akutní infarkt myokardu a hospitalizace pro novo u nebo zhoršeno u srdeční insufici enci. Nemocní byly do studi e zařazováni po dobu tří let, medi án délky sledování byl 19 měsíců, nejdelší doba sledování byla 35 měsíců.

Tab. 1. Farmakoterapie účastníků studie BEAUTIFUL při randomizaci.
Farmakoterapie účastníků studie BEAUTIFUL při randomizaci.

Výsledky

Placebová větev

Výsledky sledování 5 438 nemocných hodnocené zvlášť pro paci enty se vstupní SF < 70 tepů/ min a SF ≥ 70 tepů/ min poskytly prospektivní údaje o významu srdeční frekvence jako rizikového faktoru kardi ovaskulárních příhod, kardi ovaskulárních úmrtí, jako faktoru predikujícího potřebu hospitalizace pro srdeční insufici enci a potřebu hospitalizace pro akutní srdeční infarkt (obr. 1– 4). Z obr. 1 je zřejmé, že relativní riziko všech kardi ovaskulárních příhod bylo u nemocných s počáteční SF ≥ 70 tepů/ min o 34 % vyšší než u osob s SF < 70 tepů/ min, stejně i relativní riziko kardi ovaskulárních úmrtí bylo u jedinců s vyšší SF o 34 % vyšší, potřeba hospitalizace pro srdeční insufici enci byla o 53 % vyšší a potřeba hospitalizace pro akutní srdeční infarkt byla o 46 % vyšší.

Srdeční frekvence jako prediktor KV příhod v placebové větvi.
Obr. 1. Srdeční frekvence jako prediktor KV příhod v placebové větvi.

Srdeční frekvence jako prediktor úmrtí z kardiovaskulárních příčin (placebová větev).
Obr. 2. Srdeční frekvence jako prediktor úmrtí z kardiovaskulárních příčin (placebová větev).

Srdeční frekvence jako prediktor hospitalizace pro srdeční insuficienci (placebová větev).
Obr. 3. Srdeční frekvence jako prediktor hospitalizace pro srdeční insuficienci (placebová větev).

Srdeční frekvence jako prediktor nutné hospitalizace pro akutní infarkt myokardu (placebová větev).
Obr. 4. Srdeční frekvence jako prediktor nutné hospitalizace pro akutní infarkt myokardu (placebová větev).

Účinky ivabradinu

Ivabradin byl podáván v průběhu studi e dvakrát denně, počáteční dávka byla 2 × 5 mg denně, cílové dávky 2 × 7,5 mg denně dosáhlo, jak už jsem uvedl, jen 40 % účastníků studi e. SF po ivabradinu klesala rychle v obo u podskupinách (SF < 70 tepů/ min a ≥ 70 tepů/ min), již při první návštěvě po 14 dnech medikace je zřetelný pokles (obr. 5– 6). Z obo u grafů je rovněž zřejmé, že vstupní rozdíl SF mezi placebovo u skupino u a paci enty léčenými ivabradinem se v průběhu sledování ve studii poněkud zmenšoval. Tato skutečnost není obrazem slábno ucího účinku ivabradinu, ale toho, že (v so uladu s protokolem studi e) nemocní, kterým poklesla SF na hodnotu ≤ 50 tepů/ min, byli ze studi e vyřazeni. Výskyt primárního sledovaného ukazatele (endpo intu) studi e –  kombinace kardi ovaskulární mortality, hospitalizace pro akutní infarkt myokardu a hospitalizace pro novo u nebo zhoršeno u srdeční insufici enci –  se významně nelišil v ivabradinové a placebové větvi studi e, ani při separátním hodnocení v populaci jedinců s SF ≥ 70/ min (obr. 7–8). Při odděleném hodnocení druhotných ukazatelů ve skupině nemocných s SF ≥ 70 tepů/ min však je zřejmé, že ivabradin snížil potřebu hospitalizace pro fatální a nefatální srdeční infarkt o 36 % (obr. 9) i nutnost koronární revaskularizace o 30 % (obr. 10) a dále snížil i nutnost hospitalizace pro akutní infarkt a nestabilní anginu pectoris o 22 % (P 0,023) a hospitalizace pro infarkt, nestabilní anginu pectoris a revaskularizaci o 23 % (P 0,009) [19].

Srdeční frekvence v průběhu podávání ivabradinu (celá populace studie).
Obr. 5. Srdeční frekvence v průběhu podávání ivabradinu (celá populace studie).

Změny srdeční frekvence při podávání ivabradinu u jedinců se vstupní SF &gt; 70/min.
Obr. 6. Změny srdeční frekvence při podávání ivabradinu u jedinců se vstupní SF > 70/min.

Vliv podávání ivabradinu na primární endpoint v celé populaci studie.
Obr. 7. Vliv podávání ivabradinu na primární endpoint v celé populaci studie.

Vliv podávání ivabradinu na primární endpoint v subpopulaci pacientů se vstupní SF &gt; 70/min.
Obr. 8. Vliv podávání ivabradinu na primární endpoint v subpopulaci pacientů se vstupní SF > 70/min.

Vliv podávání ivabradinu na potřebu hospitalizace pro fatální i nefatální akutní infarkt myokardu v subpopulaci nemocných se vstupní SF &gt; 70/min.
Obr. 9. Vliv podávání ivabradinu na potřebu hospitalizace pro fatální i nefatální akutní infarkt myokardu v subpopulaci nemocných se vstupní SF > 70/min.

Důvody přerušení léčby ivabradinem

Účast ve studii byla předčasně ukončena u 2 384 jedinců, z toho u 1 526 účastníků v ivabradinové a u 856 osob v placebové větvi. Nejčastější příčino u předčasného ukončení účasti ve studii byla bradykardi e u 12,8 %, i když asymptomatická u 10,2 % a jen u 2,7 % symptomatická. Zrakové potíže byly naproti tomu příčino u ukončení studi e jen u 0,5 % ve skupině s ivabradinem a v 0,2 % ve skupině s placebem (tab. 2).

Tab. 2. Důvody přerušení léčby (a předčasného ukončení účasti ve studii). N celé populace studie = 10 917.
Důvody přerušení léčby (a předčasného ukončení účasti ve studii).
N celé populace studie = 10 917.

Komentář

Výsledky studi e BEAUTIFUL byly prezentovány na kongrese Evropské kardi ologické společnosti v Mnichově v letošním roce a byly očekávány s velkým napětím. Co tedy studi e BEAUTIFUL říká. Především je první prospektivní studi í, která u osob s ICHS se zhoršeno u systolicko u funkcí levé komory potvrdila význam SF v predikci kardi ovaskulárních příhod so uhrnně, kardi ovaskulárních úmrtí, potřeby hospitalizace pro srdeční insufici enci, pro akutní srdeční infarkt i potřeby koronární revaskularizace. V tom navazuje na starší retrospektivní studi e [5] a přináší cenné po učení, že zjištění a hodnocení SF u našich nemocných je třeba věnovat velko u pozornost. Ve výskytu primárního sledovaného ukazatele, tedy kardi ovaskulární mortality, hospitalizace pro akutní infarkt myokardu a hospitalizace pro novo u nebo zhoršeno u srdeční insufici enci nebyl nalezen rozdíl mezi nemocnými na ivabradinu a na placebu. Nabízejí se dvě myšlenky: 1. Čím si lze tuto skutečnost vysvětlit? 2. Znamená to selhání účinnosti ivabradinu? Objasňování příčin shodného výskytu prvotního sledovaného v placebové a v ivabradinové větvi studi e parametru bude jistě věnována separátní publikace. Zde jen zdůraznění ně­kte­rých skutečností, jež moho u mít na tuto skutečnost vliv:

  1. Podle protokolu studi e byla účast ve studii předčasně ukončována vždy, když paci entům klesla SF na hodnotu ≤ 50 tepů/ min. Takto byli ze studi e eliminováni všichni paci enti, kteří na podávání ivabradinu a dalších léků re agovali nejvýrazněji a u nichž by ovlivnění prvotního sledovaného parametru te oreticky mohlo být nejvýraznější.
  2. Dávka ivabradinu nebyla studi í striktně předepsána, byla ponechána na rozhodnutí ošetřujícího lékaře. To způsobilo, že ve studii byly nejčastěji po užívány nižší než optimální dávky ivabradinu. V průměru celé studi e bylo dosaženo dávky ivabradinu 6,18 mg dvakrát denně, plánované plné dávky ivabradinu 7,5 mg dvakrát denně dosáhlo jen 40 % všech účastníků studi e.
  3. Jak již bylo uvedeno, 87 % účastníků studi e, jimž bylo podáváno placebo či ivabradin, užívalo ně­kte­rý z betablokátorů, a to v plné obvyklé dávce. Je tedy otázko u, jak dalece se schopnost ivabradinu ovlivnit prvotní sledovaný parametr mohla na tomto pozadí účinku betablokátorů projevit. Zejména analýza této otázky jistě poskytne zajímavé informace.

Závěr

Výsledky studi e BEAUTIFUL však v žádném případě neznamenají selhání účinnosti ivabradinu. Jak je zřejmé z obr. 9 a 10, jeho účinek přinesl v podskupině paci entů se vstupní SF ≥ 70 tepů/ min statisticky vysoce významné 36% snížení potřeby hospitalizace pro fatální a nefatální srdeční infarkt a 30% snížení potřeby koronární revaskularizace. Obě tyto skutečnosti jen podtrhují, že i za podmínek kombinace s betablokátory přináší léčba ivabradinem nemocným významné zlepšení prognózy i zlepšení kvality života. Za neméně důležito u skutečnost považuji konečně i to, že studi e BEAUTIFUL prokázala, že i u nemocných s ICHS se zhoršeno u funkcí levé komory lze kombinovat léčbu ivabradinem s léčbo u betablokátory a že je tato kombinace pro nemocného bezpečná.

Vliv podávání ivabradinu na nutnost koronární revaskularizace v subpopulaci pacientů se vstupní SF &gt; 70/min.
Obr. 10. Vliv podávání ivabradinu na nutnost koronární revaskularizace v subpopulaci pacientů se vstupní SF > 70/min.

Doručeno do redakce 23. 10. 2008

Přijato k otištění po recenzi 12. 11. 2008

prof. MUDr. František Kölbel, DrSc.

Interní klinika 2. LF UK a FN Motol, Praha

frantisek.koelbel@lfmotol.cuni.cz


Zdroje

1. Hradec J. Jak léčit hypertoniky s vyšší srdeční frekvencí? In: Arteri ální hypertenze. Praha: Galén 2007: 115– 123.

2. Benetos A, Rudnichi A, Thomas F et al. Influence of he art rate on mortality in a French populati on: role of age, gender, and blo od pressure. Hypertensi on 1999; 33: 44– 52.

3. Seccarecci a F, Pannozzo F, Dima F et al. He art rate as a predictor of mortality: the MATISS project. Am J Public He alth 2001; 91: 1258– 1263.

4. Benetos A, Thomas F, Be an K et al. Resting he art rate in older pe ople: a predictor of survival to age 85. J Am Geri atr Soc 2003; 51: 284– 285.

5. Di az A, Bo urassa MG, Guertin MC et al. Long‑term prognostic value of resting he art rate in pati ents with suspected or proven coronary artery dise ase. Eur He art J 2005; 26: 967– 974.

6. Kolloch R, Legler UF, Champi on A et al. Impact of resting he art rate on o utcomes in hypertensive pati ents with coronary artery dise ase: findings from the INternati onal VErapamil SR/ Trandolapril Study ( INVEST). Eur He art J 2008; 29: 1327– 1334.

7. Jespersen CM, Fischer HJ. The Danish Verapamil Infarcti on Tri al II. Am J Cardi ol 1990; 66: 779– 785.

8. Freemantle N, Cleland J, Yo ung P et al. Beta‑blockade after myocardi al infarcti on: systematic revi ew and meta regressi on analysis. BMJ 1999; 318: 1730– 1737.

9. Task Force Members, López- Sendó J, Swedberg K, McMurray J et al. Expert consensus document on b‑adrenergic receptor blockers. The Task Force on Beta‑Blockers of the Europe an Soci ety of Cardi ology. Expert consensus document on b‑adrenergic receptor blockers. Eur He art J 2004; 25: 1341– 1362.

10. Hunt SA, Abraham WT, Chin MH et al. ACC/ AHA 2005 guideline update for the di agnosis and management of chronic he art failure in the adult: summary article. J Am Coll Cardi ol 2005; 46: 1116– 1143.

11. Swedberg K, Cleland J, Dargi e H et al. Task Force for the Di agnosis and Tre atment of Chronic He art Failure of the Europe an Soci ety of Cardi ology: Guidelines for the di agnosis and tre atment of chronic he art failure: executive summary (update 2005). Eur He art J 2005; 26: 1115– 1140.

12. Smith SC Jr, Allen J, Blair SN et al. AHA/ ACC guidelines for secondary preventi on for pati ents with coronary and other atherosclerotic vascular dise ase: endorsed by the Nati onal He art, Lung, and Blo od Institute. 2006 update. Circulati on 2006; 113: 2363– 2372.

13. Kjekshus JK. Importance of he art rate in determining beta‑blocker efficacy in acute and long‑term acute myocardi al infarcti on interventi on tri als. Am J Cardi ol 1986; 57: 43F– 49F.

14. Rosen MR, Camm AJ, Steg PG et al. If inhibiti on: a new strategy to improve the management of coronary pati ents. Eur He art J Suppl 2006; 8: D3– D15.

15. Fox K, Ferrari R, Tendera M et al. Rati onale and design of a randomized, do uble- blind, placebo- controlled tri al of ivabradine in pati ents with stable coronary artery dise ase and left ventricular systolic dysfuncti on: the morBidity- mortality EvAlUaTi on of the If inhibitor ivabradine in pati ents with coronary dise ase and leFt ventricULar dysfuncti on (BEAUTIFUL) Study. Am He art J 2006; 152: 860– 866.

16. BEAUTIFUL Study Gro up. The BEAUTIFUL Study: Randomized Tri al of Ivabradine in Pati ents with Stable Coronary Artery Dise ase and Left Ventricular Systolic Dysfuncti on –  Baseline Characteristics of the Study Populati on. Cardi ology 2008; 110: 271– 282.

17. Fox K, Ford I, Steg PG et al. Ivabradine for pati ents with stable coronary artery dise ase and lef- ventricular systolic dysfuncti on (BEAUTIFUL): a randomised, do uble- blind, placebo- controlled tri al. Lancet 2008: 372: 807– 816.

18. Hradec J, Sachová M. Jak se v ČR mění klinický obraz a léčba stabilní anginy pectoris. CorVasa 2007; 49: 293– 302.

19. Fox K, Ford I, Steg PG et al. He art rate as a prog­nostic risk factor in pati ents with coronary artery dise ase and left- ventricular systolic dysfuncti on (BEAUTIFUL): a subgro up analysis of a randomized controlled tri al. Lancet 2008: 372: 817– 821.

Štítky
Dětská kardiologie Kardiochirurgie Kardiologie
Přihlášení
Zapomenuté heslo

Nemáte účet?  Registrujte se

Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se