Trimetazidin v léčbě anginy pectoris a ostatních forem ICHS


Trimetazidine in the treatment of angina pectoris and other forms of IHD

Trimetazidine, piperazine derivative, is practically the only drug from the group of metabolic modulators used in the clinical practice

in the angina pectoris treatment. The principle of the effect of trimetazidine is selective inhibition of enzyme of beta oxidation of fatty acids in mitochondria, 3-ketoacyl-CoA-thiolase (3-KAT). The result is partial inhibition of fatty acids oxidation and stimulation of glucose oxidation. Trimetazidine has demonstrable antianginose effects in monotherapy and in the combined treatment. Former papers have already shown that TMZ has efficacy comparable with classic haemodynamic drugs. Trimetazidine is indicated mainly in the prophylaxis of angina pectoris. However, cytoprotective effects assert in other forms of ischaemic heart disease too and they are not necessarily bound on the occurrence of angina pectoris. Trimetazidine is excellently tolerated and therefore it is suitable in elderly patients, diabetics and polymorbid patients.

Keywords:
trimetazidine – angina pectoris – ischaemic heart disease – metabolic treatment


Autoři: V. Chaloupka
Vyšlo v časopise: Kardiol Rev Int Med 2005, 7(1): 17-20

Souhrn

Prakticky jediným, v klinické praxi používaným lékem ze skupiny metabolických modulátorů v léčbě anginy pectoris je trimetazidin (TMZ), derivát piperazinu. Podstatou účinku trimetazidinu je selektivní inhibice enzymu betaoxidace mastných kyselin v mitochondriích 3-ketoacyl-CoA-thiolázy (3-KAT). Výsledem je parciální inhibice oxidace mastných kyselin a stimulace oxidace glukózy. Trimetazidin má prokazatelné antianginózní účinky v monoterapii i v kombinační léčbě. Již dřívější práce ukázaly, že TMZ má srovnatelnou účinnost s klasickými hemodynamickými léky. Trimetazidin je indikován hlavně k profylaxi anginy pectoris. Cytoprotektivní účinky se však uplatňují i u jiných forem ischemické choroby srdeční a nejsou nutně vázané na výskyt anginy pectoris. Trimetazidin je výborně tolerován, a je proto vhodný u starších nemocných, diabetiků a polymorbidních nemocných.

Klíčová slova:
trimetazidin – angina pectoris – ischemická choroba srdeční – metabolická léčba

Far­ma­ko­lo­gic­ká léč­ba angi­ny pecto­ris

K dlou­ho­do­bé farma­ko­lo­gické léč­bě ne­moc­ných s angi­nou pecto­ris (AP) se tra­dič­ně po­uží­va­jí lé­ky s he­mo­dy­na­mickým účin­kem, ja­ko jsou nitrá­ty, be­tablo­ká­to­ry a an­ta­go­nis­té kalcio­vých ka­ná­lů. Všech­ny ty­to lé­ky ve­dou, byť růz­ný­mi he­mo­dy­na­mický­mi účin­ky, k ob­no­ve­ní rov­no­vá­hy na­bíd­ky a spo­tře­by kys­lí­ku v ische­mickém myo­kar­du. Sni­žu­jí sr­deč­ní prá­ci sní­že­ním afte­ro­la­du, pre­loa­du, kontrakti­li­ty ne­bo sr­deč­ní frek­ven­ce, ne­bo zvy­šu­jí do­dáv­ku kys­lí­ku ko­ro­nár­ní va­zo­di­la­ta­cí, re­distri­bu­cí kr­ve a pro­dlou­že­ním diasto­ly [1].

Vět­ši­na lé­ka­řů u zá­važ­něj­ší AP ordi­nu­je kom­bi­nač­ní léč­bu, i když ně­kte­ré prá­ce uká­za­ly, že kom­bi­na­ce he­mo­dy­na­mických lé­ků antiangi­nózní a antiische­mický úči­nek pro­ti mo­no­te­ra­pii zvy­šu­je má­lo ne­bo vů­bec [2,3]. Sa­mo­zřej­mě je dů­le­ži­té po­uží­vat vhod­né kom­bi­na­ce. Obec­ně by se mě­ly ví­ce vy­uží­vat be­tablo­ká­to­ry s do­sta­teč­ně dlou­ho­do­bým účin­kem, kardio­se­lektivní, bez vnitř­ní sympa­to­mi­me­tické ak­ti­vi­ty, kte­ré jsou ne­jen vel­mi účin­né v pro­fy­la­xi ische­mie, ale zá­sad­ním způ­so­bem ta­ké ovliv­ňu­jí pro­gnó­zu.

U těž­kých fo­rem AP a de­sta­bi­li­za­ci sta­vu by sa­mo­zřej­mě mě­la být pro­ve­de­na ko­ro­na­rogra­fie a po­dle vý­sled­ku ko­ro­nár­ní angioplasti­ka ne­bo chi­rur­gic­ká re­vasku­la­ri­za­ce. Ne všich­ni ne­moc­ní jsou však vhod­ní pro re­vasku­la­ri­zační zá­krok a je ta­ké prav­dě­po­dob­né, že bu­de při­bý­vat ne­moc­ných, kte­ří již jed­nu ne­bo obě me­to­dy ab­sol­vo­va­li a dal­ší zá­krok již ne­ní tech­nic­ky mož­ný. V těch­to si­tu­a­cích se bu­de­me mu­set spo­leh­nout na farma­ko­lo­gickou léč­bu.

V ro­ce 2001 pro­bě­hl v Čes­ké re­pub­li­ce ja­ko sou­část evrop­ské­ho pro­jek­tu ATP prů­zkum (Angi­na Treatment Patterns Survey), kte­rý si kla­dl za cíl zjis­tit, jak jsou v Evro­pě lé­če­ni ne­moc­ní s angi­nou pecto­ris. Jak uka­zu­je ta­bul­ka, nej­čas­tě­ji se po­uží­vá kom­bi­nač­ní léč­ba a nej­ví­ce po­ží­va­ný­mi lé­ky jsou nitrá­ty (tab. 1). Na 1 ne­moc­né­ho vy­chá­ze­lo v prů­mě­ru 2,14 antiangi­nózních lé­ků [4].

Tab. 1.

Ische­mie a me­ta­bo­lizmus sr­deč­níbuň­ky

Na kli­ni­ce se vět­ši­nou koncentru­je­me na pozd­ní pro­je­vy ische­mie ja­ko je bo­lest, elektro­kardiogra­fické ne­bo echo­kardiogra­fické změ­ny (obr. 1). Na za­čát­ku té­to řa­dy je však po­ru­cha pro­kr­ve­ní s ne­po­mě­rem me­zi po­tře­bou a na­bíd­kou kys­lí­ku s ná­sled­ný­mi me­ta­bo­lický­mi změ­na­mi. Ische­mie je te­dy pře­de­vším me­ta­bo­lický děj, při kte­rém do­chá­zí k na­ru­še­ní nor­mál­ní­ho ener­ge­tic­ké­ho me­ta­bo­lizmu srdeč­ních bu­něk.

Za nor­mál­ních pod­mí­nek jsou pri­már­ním zdro­jem ener­gie pro sr­deč­ní buň­ku vol­né mast­né ky­se­li­ny, kte­ré po­krý­va­jí 60–90 % po­třeb­né ener­gie pro syn­té­zu ade­no­zintri­fosfá­tu (ATP). Zby­tek tvo­ří oxi­da­ce py­ru­vá­tu, vzni­ka­jí­cí­ho gly­ko­lý­zou a oxi­da­cí laktá­tu. Té­měř ve­ške­rý ATP vzni­ká oxi­da­tivní fosfo­ry­la­cí v mi­to­chondriích, pou­ze mi­zi­vé pro­cen­to vzni­ká gly­ko­lý­zou (obr. 2).

Na­bíd­ka vol­ných mastných ky­se­lin zá­vi­sí na je­jich kon­cen­tra­ci v kr­vi, kte­rá ko­lí­sá me­zi 0,1–1,5 mmol/l. Mast­né ky­se­li­ny vzni­ka­jí z trigly­ce­ri­dů v tu­ko­vých buň­kách. Inzu­lin po­tla­ču­je tvor­bu mastných ky­se­lin, na­opak ka­te­cho­la­mi­ny zvy­šu­jí hla­di­nu mastných ky­se­lin. Když je vy­so­ká hla­di­na ka­te­cho­la­mi­nů, je i vyš­ší na­bíd­ka ener­ge­tic­ké­ho sub­strá­tu.

V mi­to­chondriích vzni­ká z mastných ky­se­lin be­tao­xi­da­cí ace­tyl CoA. Z glu­kó­zy vzni­ká gly­ko­lý­zou py­ru­vát ne­bo se uklá­dá ve for­mě gly­ko­ge­nu. Laktát je extra­ho­ván z kr­ve a rov­něž pře­mě­něn na py­ru­vát, a dá­le v mi­to­chondriích oxi­do­ván py­ru­vátde­hydro­ge­ná­zou na ace­tyl CoA. Dů­le­ži­té je, že oxi­da­ce glu­kó­zy je sil­ně inhi­bo­vá­na oxi­da­cí mastných ky­se­lin [5].

Sní­že­ná do­dáv­ka kys­lí­ku do srdeč­ní­ho sva­lu vy­vo­lá po­kles oxi­da­tivní fosfo­ry­la­ce v mi­to­chondriích a zvý­še­nou zá­vis­lost myo­kar­du na anae­robní gly­ko­lý­ze ja­ko zdro­ji ener­gie. Stou­pá si­ce vy­chy­tá­vá­ní glu­kó­zy, ale je­jí vy­uži­tí je ne­úpl­né, za­cho­vá­na je prv­ní, anae­robní část me­ta­bo­lizmu a myokard je zdro­jem laktá­tu, kte­rý je za nor­mál­ních okol­nos­tí scho­pen sám me­ta­bo­li­zo­vat (obr. 3). Hlav­ním zdro­jem ener­gie jsou te­dy mast­né ky­se­li­ny, i když je je­jich me­ta­bo­li­za­ce ná­roč­něj­ší na kys­lík a je­jich vyš­ší hla­di­na mů­že zhor­šit myokardiální ische­mii. Jed­nou z pří­čin vyš­ší na­bíd­ky mastných ky­se­lin je je­jich mo­bi­li­za­ce ka­te­cho­la­mi­ny, kte­rou orga­nizmus rea­gu­je na ische­mii.

Za ische­mických pod­mí­nek se te­dy glu­kó­za v myo­kar­du špat­ně oxi­du­je na py­ru­vát, do­chá­zí k je­jí kon­ver­zi na laktát, a te­dy i k pře­cho­du z vy­chy­tá­vá­ní laktá­tu srd­cem na pro­duk­ci laktá­tu. Vý­sled­kem je na­ru­še­ní bu­něčné ho­meostá­zy. Sni­žu­je se ob­sah ATP, do­chá­zí k hro­ma­dě­ní laktá­tu a H+, k intra­ce­lu­lární aci­dó­ze a po­kle­su kon­trak­ce. Ische­mická tkáň pa­ra­dox­ně dá­le zís­ká­vá vět­ši­nu ener­gie (50–70 %) z oxi­da­ce mastných ky­se­lin [5,6].

Me­ta­bo­lická léč­ba ische­mie

Myš­len­ka za­sáh­nout do me­ta­bo­lizmu a sti­mu­lo­vat gly­ko­lý­zu ne­ní no­vá. Jed­nou z mož­nos­tí je sti­mu­la­ce akti­va­cí py­ru­vátde­hydro­ge­ná­zy po­dá­vá­ním in­zu­li­nu s glu­kó­zou, což se před lé­ty po­uží­va­lo při léč­bě in­fark­tu myo­kar­du.

Prak­tic­ky je­di­ným, v kli­nic­ké pra­xi po­uží­va­ným lé­kem ze sku­pi­ny me­ta­bo­lických mo­du­lá­to­rů, je tri­me­ta­zi­din(TMZ), de­ri­vát pi­pe­ra­zi­nu. I když je me­ta­bo­lická léč­ba stá­le poklá­da­ná za re­la­tiv­ně no­vou, byl tri­me­ta­zi­din uve­den na trh již v ro­ce 1980 a v sou­čas­nos­ti je po­uží­ván ve 46 ze­mích [7].

Pod­sta­tou účin­ku tri­me­ta­zi­di­nu je se­lek­tiv­ní inhi­bi­ce en­zy­mu be­tao­xi­da­ce mastných ky­se­lin v mi­to­chondriích 3–ke­toa­cyl–CoA–thio­lá­zy (3–KAT). Výsle­dem je par­ciál­ní inhi­bi­ce oxi­da­ce mastných ky­se­lin a sti­mu­la­ce oxi­da­ce glu­kó­zy [8].

Cy­topro­tektivní účin­ky TMZ chrá­ní pro­ti dů­sled­kům hy­po­xie a ische­mie. Tri­me­ta­zi­din brá­ní po­kle­su intra­ce­lu­lární kon­cent­ra­ce ATP, za­jiš­ťu­je správ­nou funk­ci ionto­vých pump a po­má­há za­cho­vat bu­něč­nou ho­meostá­zu. Ex­pe­ri­men­tál­ně by­lo pro­ká­zá­no, že tri­me­ta­zi­din vý­znam­ně inhi­bu­je oxi­da­ci mastných ky­se­lin a sti­mu­lu­je oxi­da­ci glu­kó­zy. Oxi­da­cí mastných ky­se­lin vzni­ká si­ce ví­ce ATP, ale oxi­da­ce glu­kó­zy je ener­ge­tic­ky vý­hod­něj­ší. Pro buň­ku je ale zá­sad­ní sní­že­ní aci­dó­zy, kte­ré nej­spí­še vy­svět­lu­je kardiopro­tektivní účin­ky tri­me­ta­zi­di­nu. Tri­me­ta­zi­din ne­má žád­né he­mo­dy­na­mické účin­ky, ne­ovliv­ňu­je te­dy hod­no­ty krev­ní­ho tla­ku a te­po­vé frek­ven­ce ani v kli­du, ani při zá­tě­ži [8,9].

Schéma 1. Projevy ischemie.
Schéma 1. Projevy ischemie.

Schéma 2. Srdeční metabolismus za aerobních podmínek.
Schéma 2. Srdeční metabolismus za aerobních podmínek.

Schéma 3. Srdeční metabolismus za anaerobních podmínek.
Schéma 3. Srdeční metabolismus za anaerobních podmínek.

Tri­me­ta­zi­din v léč­bě angi­nypecto­ris

Tri­me­ta­zi­din má pro­ka­za­tel­né antiangi­nózní účin­ky v mo­no­te­ra­pii i v kom­bi­nač­ní léč­bě u ne­moc­ných se sta­bil­ní angi­nou pecto­ris. Již dří­věj­ší prá­ce uká­za­ly, že TMZ má srov­na­tel­nou účin­nost s kla­sic­ký­mi he­mo­dy­na­mický­mi lé­ky. Na­pří­klad ve stu­dii TEMS (Tri­me­ta­zi­di­ne Euro­pean Multi­center Stu­dy) se TMZ (3x 20 mg) po­rov­ná­val s propra­no­lo­lem (3x 40 mg). Obě lát­ky sni­žo­va­ly srov­na­tel­ně po­čet angi­nózních zá­chva­tů a při zá­tě­žo­vé elektro­kardiogra­fii pro­dlou­ži­ly cel­ko­vou do­bu to­le­ro­va­né zá­tě­že i čas k do­sa­že­ní de­pre­sí úse­ku ST o 1 mm. Cel­ko­vou ische­mickou zá­těž po­su­zo­va­nou ambu­lantním mo­ni­to­ro­vá­ním EKG sní­žil tri­me­ta­zi­din vý­znam­ně ví­ce. U TMZ byl po­lo­vič­ní vý­skyt ne­žá­dou­cích účin­ků, kte­ré ved­ly k pře­ru­še­ní léč­by, než u propra­no­lo­lu [10]. V řa­dě kli­nických stu­dií po­tvr­dil tri­me­ta­zi­din vyš­ší kli­nic­ký pří­nos v kom­bi­na­ci s he­mo­dy­na­mickým lé­kem, než je to­mu u vzá­jem­né kom­bi­na­ce 2 ne­bo 3 he­mo­dy­na­mických lé­ků [11,12]. V kom­bi­na­ci s be­tablo­ká­to­rem pro­dlou­žil tri­me­ta­zi­din sta­tis­tic­ky vý­znam­ně­ji do­bu do vzni­ku 1mm de­pre­sí úse­ku ST a čas do ná­stu­pu ste­no­kardií při zá­tě­ži než kom­bi­na­ce be­tablo­ká­tor + nitrát [13].

Nej­vět­ší z pro­ve­de­ných stu­dií před­sta­vu­je stu­die TRIMPOL II, kte­rá zkou­še­la účin­nost tri­me­ta­zi­di­nu u 426 ne­moc­ných s ná­ma­ho­vou AP lé­če­ných me­topro­lo­lem 100 mg den­ně. Jed­na­lo se o multi­centrickou, dvo­ji­tě sle­pou stu­dii kon­tro­lo­va­nou pla­ce­bem, je­jímž cí­lem by­lo po­rov­nat účin­nost léč­by AP kombi­no­va­nou léč­bou me­topro­lol a tri­me­ta­zi­din pro­ti léč­bě me­topro­lol a pla­ce­bo. Při srov­ná­ní se sa­mot­ným me­topro­lo­lem zlep­ši­lo při­dá­ní TMZ vý­znam­ně to­le­ran­ci zá­tě­že při zá­tě­žo­vé elektro­kardiogra­fii, čas do­sa­že­ní 1mm de­pre­se ST, čas do ob­je­ve­ní ste­no­kardie, ma­xi­mál­ní de­pre­se ST i kli­nickou sympto­ma­to­lo­gii [14].

V sou­čas­né do­bě má­me k dis­po­zi­ci i kli­nic­ké vý­sled­ky s TMZ v Čes­ké re­pub­li­ce. Do spo­leč­ných čes­kých a slo­ven­ských stu­dií TRI­KET I a II by­lo za­řa­ze­no 320 ne­moc­ných se sta­bil­ní ná­ma­ho­vou AP, kte­ří mě­li po­zi­tiv­ní zá­tě­žo­vý test a by­li ne­do­sta­teč­ně lé­če­ni kon­venč­ním antiangi­nózním lé­kem. K té­to léč­bě byl při­dán tri­me­ta­zi­din v dáv­ce 3x 20 mg den­ně. Vý­sled­ky by­ly hod­no­ce­ny po 12 týd­nech léč­by a po­rovná­va­ly se s hod­no­ta­mi před za­há­je­ním léč­by. Prů­měr­ná do­ba zá­tě­že se pro­dlou­ži­la o 61 se­kund (11,7 %), cel­ko­vá vy­ko­na­ná prá­ce se zvý­ši­la o 21,4 % a čas do vzni­ku 1mm de­pre­se úse­ku ST se pro­dlou­žil o 36,6 %. Čas do ná­stu­pu ste­no­kardie se při zá­tě­ži pro­dlou­žil o 54 %. Po­čet angi­nózních zá­chva­tů týd­ně kle­sl ze 4,0 na 1,6. Tri­me­ta­zi­din byl vel­mi dob­ře to­le­ro­ván [15].

Po­dob­ně by­la kon­ci­po­vá­na dal­ší čes­ko – slo­ven­ská stu­die u star­ších ne­moc­ných – TI­GER. Au­to­ři za­řa­di­li 120 se­nio­rů prů­měr­né­ho vě­ku 70 let s chro­nic­kou sta­bil­ní AP. Při­dá­ní tri­me­ta­zi­di­nu ke stá­va­jí­cí te­ra­pii na 12 týd­nů ved­lo k vý­znam­né­mu zlep­še­ní kli­nic­ké­ho sta­vu. Do­ba ergo­metrické zá­tě­že se pro­dlou­ži­la o 52 se­kund a sou­čas­ně se vý­znam­ně zlep­ši­la cel­ko­vá do­sa­že­ná prá­ce. Čas do vzni­ku 1mm de­pre­se ST se pro­dlou­žil o 41 se­kund a po­čet angi­nózních zá­chva­tů týd­ně kle­sl z 5,5 na 2,2. U 32 % ne­moc­ných angi­nózní bo­les­ti zce­la vy­mi­ze­ly [16].

Pro­ble­ma­ti­kou efek­tu léč­by tri­me­ta­zi­di­nem u star­ších ne­moc­ných s AP a sní­že­nou funk­cí LK se za­bý­va­li v ne­dáv­no pub­li­ko­va­né prá­ci Vi­ta­le et al [17]. V rando­mi­zo­va­né stu­dii při­dá­va­li k běž­né léč­bě těch­to ne­moc­ných tri­me­ta­zi­din ne­bo pla­ce­bo po do­bu 6 mě­sí­ců. Na kon­ci stu­die zjis­ti­li v tri­me­ta­zi­di­no­vé sku­pi­ně ne­jen sní­že­ní po­č­tu angi­nózních zá­chva­tů a niž­ší spo­tře­bu nitrá­tů, ale i zlep­še­ní echo­kardiogra­fických uka­za­te­lů, pře­de­vším ejekční frak­ce a in­de­xu hyb­nos­ti stěn LK na roz­díl od sku­pi­ny pla­ce­bo­vé. V lé­če­né sku­pi­ně zjis­ti­li ta­ké sní­že­ní hod­not enddiasto­lické­ho a endsysto­lické­ho ob­je­mu a ta­ké zlep­še­ní diasto­lické funk­ce LK. Zlep­še­ní systo­lické funk­ce mů­že být ve vzta­hu k efek­tiv­něj­ší­mu vy­uži­tí glu­kó­zy v chro­nic­ky hy­po­perfundo­va­ném myo­kar­du. Po­zo­ru­hod­ný je jis­tě po­zi­tiv­ní vliv na re­mo­de­la­ci LK, kte­rý se dá rov­něž vy­svět­lit antiische­mickým účin­kem; udá­va­jí ho i ji­ní au­to­ři [18,19]. Ne­ní tře­ba zdů­raz­ňo­vat, že systo­lická funk­ce a re­mo­de­la­ce LK ma­jí vel­ký vliv na dlou­ho­do­bou pro­gnó­zu i u star­ších ne­moc­ných. Za po­zo­ru­hod­né lze po­klá­dat i zlep­še­ní diasto­lické funk­ce, pro­to­že u star­ších ne­moc­ných se s po­ru­chou pl­ně­ní LK běž­ně se­tká­vá­me v dů­sled­ku sní­že­né poddajnosti LK.

Vět­ši­na do­sa­vad­ních pra­cí testo­va­la tri­me­ta­zi­din IR (3x 20 mg den­ně). V sou­čas­né do­bě je k dis­po­zi­ci tri­me­ta­zi­din MR (mo­di­fied re­lea­se) s dáv­ko­vá­ním 2x 35 mg den­ně. Je do­ku­men­to­ván pře­tr­vá­va­jí­cí efekt dé­le než 12 ho­din po po­sled­ní dáv­ce [20]. Jed­na­lo se o multi­centrickou, ra­do­mi­zo­va­nou, dvo­ji­tě za­sle­pe­nou, pla­ce­bem kon­tro­lo­va­nou stu­dii u 167 ne­moc­ných se sta­bil­ní AP. K 6mě­síč­ní léč­bě ate­no­lo­lem 50 mg byl při­dán tri­me­ta­zi­din MR (2x 35mg) ne­bo pla­ce­bo. V tri­me­ta­zi­di­no­vé sku­pi­ně do­šlo ke sta­tis­tic­ky vý­znam­né­mu pro­dlou­že­ní do­by do vzni­ku 1mm de­pre­se ST i do­by do za­čát­ku ste­no­kardií při zá­tě­žo­vé elektro­kardiogra­fii. Tri­me­ta­zi­din MR byl vel­mi dob­ře to­le­ro­ván. K po­dob­ným zá­vě­rům do­spě­li i ji­ní au­to­ři [21].

Po­uži­tí tri­me­ta­zi­di­nu u ji­ných fo­rem ische­mické cho­ro­by sr­deč­ní

Tri­me­ta­zi­din je indi­ko­ván hlav­ně k pro­fy­la­xi angi­ny pecto­ris. Cy­topro­tektivní účin­ky se však uplat­ňu­jí i u ji­ných fo­rem ische­mické cho­ro­by sr­deč­ní (ICHS) a ne­jsou nut­ně vá­za­né na vý­skyt AP. V dvo­ji­tě sle­pé, pla­ce­bem kon­tro­lo­va­né stu­dii u 38 ne­moc­ných po in­fark­tu myo­kar­du se sní­že­nou funk­cí le­vé ko­mo­ry sr­deč­ní (EF 33 ± 5 %) zjis­ti­li au­to­ři zlep­še­ní in­de­xu hyb­nos­ti stěn LK při do­bu­ta­mi­no­vé echo­kardiogra­fii, zlep­še­ní EF a spi­ro­metricky zlep­še­ní vr­cho­lo­vé spo­tře­by kys­lí­ku již po 2mě­síč­ní léč­bě [22]. Po­dob­ně i ji­ní au­to­ři udá­va­jí kardiopro­tektivní úči­nek tri­me­ta­zi­di­nu u srdeč­ní­ho se­lhá­ní se zlep­še­ním funk­ce LK. Tri­me­ta­zi­din zpo­ma­lu­je progre­si re­gio­nál­ní myokardiální dysfunkce a zlep­šu­je kontraktilní od­po­věď [23]. U ne­moc­ných s chro­nic­kou ICHS, u kte­rých se zjis­tí viabilní myokard a ne­lze u nich pro­vést re­vasku­la­ri­zační zá­krok, by mo­hl být tri­me­ta­zi­din lé­kem vol­by.

Mož­ným pro­tektivním účin­kem tri­me­ta­zi­di­nu u ne­moc­ných lé­če­ných he­pa­ri­nem se za­bý­va­li Fra­gasso et al [24]. U ne­moc­ných s akutní­mi ko­ro­nární­mi syn­dro­my je he­pa­rin běž­ně po­uží­ván ja­ko antitrombo­ti­kum. Je však zná­mo, že he­pa­rin zvy­šu­je kon­cen­tra­ci cirku­lu­jí­cích vol­ných mastných ky­se­lin, což mů­že mít ne­pří­zni­vý vliv na me­ta­bo­lizmus myo­kar­du, zvláš­tě při ische­mii.

He­pa­rin sni­žu­je ische­mický práh, prav­dě­po­dob­ně prá­vě zvý­še­ným uvol­ňo­vá­ním vol­ných mastných ky­se­lin mo­bi­li­za­cí li­popro­tei­no­vé li­pá­zy, kte­rá hydro­ly­zu­je trigly­ce­ri­dy. U ne­moc­ných s angiogra­ficky pro­ká­za­nou ICHS a zá­tě­žo­vým tes­tem s po­zi­tiv­ním vý­sled­kem zjis­ti­li, že he­pa­rin zkra­cu­je do­bu do vzni­ku 1mm de­pre­se ST a pro­dlu­žu­je do­bu do zota­ve­ní. Po­kud byl před po­dá­ním he­pa­ri­nu po­dán tri­me­ta­zi­din, by­la do­ba do vzni­ku 1mm de­pre­se a do­ba do zota­ve­ní stej­ná ja­ko po po­dá­ní fy­zio­lo­gic­ké­ho roz­to­ku.

Dal­ší ob­las­tí, kde se uka­zu­je po­uži­tí tri­me­ta­zi­di­nu ja­ko pří­nos­né, je spo­je­ní s ische­micko–re­perfuzním po­ško­ze­ním, kdy mů­že tri­me­ta­zi­din po­skyt­nout uži­teč­nou antiische­mickou ochra­nu. V dvo­ji­tě sle­pé, pla­ce­bem kon­tro­lo­va­né stu­dii u ne­moc­ných indi­ko­va­ných k aorto­ko­ro­nární­mu by­passu uží­va­li ne­moc­ní v ak­tiv­ní sku­pi­ně 3 týd­ny před ope­ra­cí tri­me­ta­zi­din v dáv­ce 60 mg den­ně. Au­to­ři sle­do­va­li hod­no­ty tro­po­ni­nu T před ope­ra­cí, za 5 mi­nut po ukon­če­ní zá­kro­ku a po­té po 12, 24 a 48 hod. Hod­no­ty tro­po­ni­nu by­ly ve sku­pi­ně lé­če­né tri­me­ta­zi­di­nem vý­znam­ně niž­ší [25].

Stej­ně tak se uka­zu­je, že tri­me­ta­zi­din má po­zi­tiv­ní vliv i na ische­mické změ­ny bě­hem ko­ro­nár­ní angioplasti­ky [26]. V té­to ote­vře­né stu­dii uží­va­li ne­moc­ní před PTCA 4 dny tri­me­ta­zi­din opět v dáv­ce 60 mg. Ele­va­ce úse­ku ST bě­hem všech in­flací ba­lónku by­la vý­znam­ně niž­ší. Niž­ší by­ly i ma­xi­mál­ní změ­ny ampli­tu­dy T vl­ny elektro­kardiogra­mu. Čas od in­fla­ce ba­lónku do vzni­ku ste­no­kardie byl u tri­me­ta­zi­di­no­vé sku­pi­ny vý­znam­ně del­ší a vý­znam­ně krat­ší byl čas do ústu­pu bo­les­ti po de­fla­ci ba­lónku.

Dia­be­tes melli­tus a me­ta­bo­lická léč­ba

Ne­moc­ných s diabe­tem melli­tus (DM) 2. ty­pu rych­le při­bý­vá. DM před­sta­vu­je jed­nu z hlav­ních ri­zi­ko­vých fak­to­rů kardio­vasku­lární mor­bi­di­ty a morta­li­ty [27]. Té­měř 75 % ne­moc­ných s DM 2. ty­pu a 35 % ne­moc­ných s DM 1. ty­pu umí­rá na kardio­vasku­lární one­moc­ně­ní. V po­rov­ná­ní se stej­ný­mi vě­ko­vý­mi sku­pi­na­mi ne­dia­be­ti­ků je kardio­vasku­lární morta­li­ta u diabe­ti­ků 2–4krát čas­těj­ší. Zvý­še­né ri­zi­ko ICHS je již u ne­moc­ných s mír­ně zvý­še­nou hla­di­nou glu­kó­zy, kte­rá je stá­le ješ­tě pod pra­ho­vý­mi hod­no­ta­mi pro DM [28]. V ne­dáv­no pub­li­ko­va­ném prů­zku­mu (The Euro Heart Survey on dia­be­tes and the heart) mě­lo 31 % ne­moc­ných s ICHS dia­be­tes melli­tus [29]. To je pod­stat­ně ví­ce než v před­cho­zích prů­zku­mech [30,31]. Ten­to prů­zkum ta­ké uká­zal, že vět­ši­na ne­moc­ných s ICHS má na­ru­še­ný me­ta­bo­lizmus glu­kó­zy. U ne­moc­ných s akut­ní ICHS mě­lo 36 % ne­moc­ných po­ru­chu glu­kó­zo­vé re­gu­la­ce a 22 % no­vě zjiš­tě­ný DM.

Me­ta­bo­lické změ­ny u DM jsou vý­sled­kem sní­že­né čin­nos­ti ně­kte­rých en­zy­mů (ace­tyl–CoA–karbo­xy­lá­za, karni­tin–palmi­toyl–transfe­rá­za a py­ru­vát–de­hydro­ge­ná­za) ve­dou­cí ke zvý­še­né hla­di­ně vol­ných mastných ky­se­lin s je­jich zvý­še­nou oxi­da­cí a inhi­bi­cí glu­kó­zo­vé oxi­da­ce. Za pod­mí­nek ische­mie srdeč­ní­ho sva­lu do­chá­zí rych­le­ji k pře­cho­du od aerobní gly­ko­lý­zy k anae­robní gly­ko­lý­ze s ná­sled­ným sní­že­ním tvor­by ener­ge­tic­ké­ho sub­strá­tu, zvý­še­né tvor­bě laktá­tu a ky­se­lých me­ta­bo­li­tů. Inhi­bi­cí oxi­da­ce mastných ky­se­lin tri­me­ta­zi­din zlep­šu­je uti­li­za­ci glu­kó­zy v kli­du i bě­hem ische­mie.

Pří­zni­vý efekt léč­by tri­me­ta­zi­di­nem u diabe­ti­ků s ICHS uká­za­lo ně­ko­lik stu­dií. Ve stu­dii TRIMPOL–1 u diabe­ti­ků s AP při­dá­ní tri­me­ta­zi­di­nu k zá­klad­ní léč­bě me­topro­lo­lem vý­znam­ně zlep­ši­lo jak kli­nic­ké, tak zá­tě­žo­vé uka­za­te­le [32]. U ne­moc­ných s ische­mickou kardio­myo­pa­tií do­šlo po 6 mě­sí­cích ne­jen k zlep­še­ní kli­nic­ké­ho sta­vu, ale i ke zlep­še­ní EF a sní­že­ní hod­not endo­te­li­nu–1 a gly­ko­va­né­ho he­moglo­bi­nu [19]. Zlep­še­ní EF u diabe­ti­ků s ische­mickou kardio­myo­pa­tií zjis­ti­li po 6mě­síč­ní léč­bě tri­me­ta­zi­di­nem i Ro­sa­no et al. Na roz­díl od pla­ce­bo­vé sku­pi­ny po­zo­ro­va­li i sní­že­ní enddiasto­lické­ho roz­mě­ru LK a zlep­še­ní in­de­xu hyb­nos­ti LK [33].

Co je z kli­nic­ké­ho hle­dis­ka při léč­bě tri­me­ta­zi­di­nem MR dů­le­ži­té:

  • pů­so­bí na nitro­bu­něčný me­ta­bo­lizmus a ne­má žád­né he­mo­dy­na­mické účin­ky
  • má pro­ká­za­ný antiangi­nózní a antiische­mický efekt po ce­lých 24 ho­din při dáv­ko­vá­ní 2x 35 mg den­ně
  • je vhod­ný jak pro mo­no­te­ra­pii tak do kom­bi­nač­ní léč­by s os­tat­ní­mi lé­ky, pro­to­že má pro­ká­za­ný adi­tivní efekt, což u kom­bi­na­ce he­mo­dy­na­micky pů­so­bí­cích lé­ků ne­mu­sí být jis­té, a na­víc se mů­že zvý­šit vý­skyt ved­lej­ších účin­ků (bra­dy­kardie, po­kles TK)
  • tri­me­ta­zi­din MR je vý­bor­ně to­le­ro­ván, a je pro­to vhod­ný u star­ších ne­moc­ných, diabe­ti­ků a po­ly­morbidních ne­moc­ných.

doc. MUDr. Vác­lav Cha­loup­ka, CSc.

Od­dě­le­ní funk­ční­ho vy­šet­řo­vá­ní

FN Br­no Bo­hu­ni­ce


Zdroje

1. Bultas J. Léč­ba angi­ny pecto­ris. Jak dnes, jak zít­ra? Me­di­cí­na po pro­mo­ci 2004; 5: 14–30.

2. Packer M. Drug The­ra­py: Combi­ned be­ta–adre­nergic and calcium–entry blocka­de in angi­na pecto­ris. N Engl J Med 1989; 320: 709–718.

3. Sa­vo­nitto S, Ardissi­no D, Egstrup K et al. Combi­na­tion the­ra­py with me­topro­lol and ni­fe­de­pi­ne ver­sus mo­nothe­ra­py in pa­tients with stable angi­na pecto­ris. In­ter­na­tio­nal Multi­center Angi­na (IMA­GE) Stu­dy. J Am Coll Cardiol 1996; 27: 311–316.

4. Hra­dec M, Cha­loup­ka V, Sa­cho­vá M. Angi­na treatment Patterns Survey: Sou­čas­ný stav diagnosti­ky a léč­by ne­moc­ných se sta­bil­ní angi­nou pecto­ris v Čes­ké re­pub­li­ce. Cor Va­sa 2003; 45: 173–180.

5. Lo­paschuk GD. Pharma­co­lo­gic ra­tio­na­le for tri­me­ta­zi­di­ne in the treatment of ische­mic heart di­sea­se. Am J Cardio­vasc Drugs 2003; 3(Suppl I): 21–26.

6. Marzilli M. Cardiopro­tecti­ve effects of tri­me­ta­zi­di­ne: a re­view. Curr Med Res Opin 2003; 19: 661–672.

7. Hra­dec J. Lé­ko­vé pro­fi­ly. Tri­me­ta­zi­di­num. 2003; 13: 8–75.

8. Kan­tor P, Lu­cien A, Ko­zak R, Lo­paschuk G. The antiangi­nal drug tri­me­ta­zi­di­ne shifts cardiac energy me­ta­bo­lism from fatty acid oxi­da­tion to glu­co­se oxi­da­tion by inhi­bi­ting mi­to­chondrial long–chain 3–ke­toa­cyl coenzy­me A thio­la­se. Circ Res 2000; 86: 580–588.

9. Marzilli M, Klein WW. Effi­ca­cy and to­le­ra­bi­li­ty of tri­me­ta­zi­di­ne in stable angi­na: a me­ta–ana­ly­sis of rando­mi­zed, double–blind, controlled trials. Cor Art Dis 2003; 14: 171–179.

10. Detry JM, Sellier P, Penna­forte S et al. Tri­me­ta­zi­di­ne: a new concept in the treatment of angi­na. Compa­ri­son with propra­no­lol in pa­tients with stable angi­na. Tri­me­ta­zi­di­ne Euro­pean Multi­center Stu­dy (TEMS) Group. Br J Clin Pharma­col 1994; 37: 279–288.11. Manchanda SC, Krishnaswa­mi S. Combi­na­tion treatment with tri­me­ta­zi­di­ne and diltia­zem in stable angi­na pecto­ris. Heart 1997; 78: 353–357.

12. Le­vy S and Group of South of Fran­ce Investi­ga­tors. Combi­na­tion the­ra­py of tri­me­ta­zi­di­ne with diltia­zem in pa­tients with co­ro­na­ry arte­ry di­sea­se. Am J Cardiol 1995; 76(6): 12B–16B.

13. Mi­chae­li­des PA, Spi­ro­pou­los K, Di­mo­pou­los K et al. Antiangi­nal effi­ca­cy of the combi­na­tion of tri­me­ta­zi­di­ne–propra­no­lol compa­red with mo­no­sorbi­de di­nitra­te–propra­no­lol in pa­tients with stable angi­na. Clin Drug Invest 1997; 13: 8–14.

14. Szwed H, Sa­dowski Z, Eli­kowski W et al. Combi­na­tion treatment in stable effort angi­na using tri­me­ta­zi­di­ne and me­topro­lol. Re­sults of rando­mi­zed, double–blind, multi­centre stu­dy (TRIMPOL II). Eur Hear J 2001; 22: 2267–2274.

15. Hra­dec J, Fi­li­po­vá J. TRI­KET I a II (TRI­me­ta­zi­din v Kom­bi­na­ci s Exis­tu­jí­cí Te­ra­pií) – Vý­sled­ky čes­ké a slo­ven­ské multi­centrické stu­die u 320 ne­moc­ných se sta­bil­ní ná­ma­ho­vou angi­nou pecto­ris. Cor Va­sa 2001; 43: 436–442.

16. Kolbel F, Ba­daV. Tri­me­ta­zi­di­ne in ge­riatric pa­tients with stable angi­na pecto­ris: The Ti­ger Stu­dy. Int J Clin Pract 2003; 57: 867–870.

17. Vi­ta­le C, Wajnga­ten M, Spo­sa­to B et al. Tri­me­ta­zi­di­ne impro­ves left ventri­cu­lar function and quali­ty of li­ve in elderly pa­tients with co­ro­na­ry arte­ry di­sea­se. Eur Heart J 2004; 25: 1814–1821.

18. Lu C, Dabrowski P, Fra­gasso G et al. Effects of tri­me­ta­zi­di­ne on ische­mic left ventri­cu­lar dysfunction in pa­tients with co­ro­na­ry arte­ry di­sea­se. Am J Cardiol 1998; 82: 898–901.

19. Fra­gasso G, Piatti PM, Monti L et al. Short– and long–term be­ne­fi­cial effects of tri­me­ta­zi­di­ne in pa­tients with dia­be­tes and ische­mic cardio­myo­pathy. Am Heart J 2003; 146: 18–25.

20. Sellier P, Broustet JP. Assessment of anti–ische­mic and antiangi­nal effect at trough plasma concentra­tion and sa­fe­ty of tri­me­ta­zi­di­ne MR 35mg in pa­tients with stable angi­na pecto­ris. Am J Cardio­vasc Drugs 2003; 3: 361–369.

21. Ma­kolkin VI, Osadchiy K. Tri­me­ta­zi­di­ne mo­di­fied re­lea­se in the treatment of stable angi­na. Clin Drug Invest 2004; 24: 731–738.

22. Be­lardi­nelli R, Purca­ro A. Effects of tri­me­ta­zi­di­ne on the contracti­le response of chro­ni­cally dysfunctio­nal myocardium to low–do­se do­bu­ta­mi­ne in ische­mic cardio­myo­pathy. Eur Heart J 2001; 23: 2164–2170.

23. Chierchia SL. Tri­me­ta­zi­di­ne and left ventri­cu­lar ischae­mic dysfunction: an overview of cli­ni­cal evi­den­ce. Eur Heart J 2001; 3(Suppl O): 16–20.

24. Fra­gasso G, Piatti PM, Monti L et al. Acu­te effects of he­pa­rin admi­nistra­tion on the ische­mic threshold of pa­tients with co­ro­na­ry arte­ry di­sea­se: eva­lua­tion of the pro­tecti­ve ro­le of the me­ta­bo­lic mo­du­la­tor tri­me­ta­zi­di­ne. J Am Coll Cardiol 2002; 39: 413–419.

25. Tü­ne­rir B, Co­lak Ö, Ala­tas Ö et al. Measu­re­ment of tro­po­nin T to de­tect cardiopro­tecti­ve effect of tri­me­ta­zi­di­ne du­ring co­ro­na­ry arte­ry by­pass grafting. Ann Tho­rac Surg 1999; 68: 2173–2176.

26. Po­lonski L, Dec I, Wojnar R et al. Tri­me­ta­zi­di­ne li­mits the effects of myocardial ischae­mia du­ring percu­ta­neous co­ro­na­ry angioplasty. Curr Med Res Opin 2002; 18(7): 389–396.

27. Haffner SM, Lehto S, Ronne­maa T et al. Morta­li­ty from co­ro­na­ry heart di­sea­se in subjects with ty­pe 2 dia­be­tes and in nondia­be­tic subjects with and without prior myocardial infarction. N Engl J Med 1998; 339(4): 229–234.

28. Coutinho M, Gerstein HC, Wang Y et al. The re­la­tionship between glu­co­se and in­ci­dent cardio­vascu­lar events: a me­ta­regression ana­ly­sis of published da­ta from 20 stu­dies of 95 783 indi­vi­duals follo­wed for 12.4 years. Dia­be­tes Ca­re 1999; 22(2): 233–240.

29. Bartnik M, Ry­dén L, Ferra­ri R et al. The pre­va­lence of abnormal glu­co­se re­gu­la­tion in pa­tients with co­ro­na­ry arte­ry di­sea­se across Euro­pe. The Euro Heart Survey on dia­be­tes and the heart. Eur Heart J 2004; 25(21): 1880–1890.

30. Pyora­la K, Lehto S, De Bacquer D et al (On be­half of the EUROASPI­RE I and II Groups). Risk factor ma­na­ge­ment in diabe­tic and non–diabe­tic pa­tients with co­ro­na­ry heart di­sea­se. Findings from the EUROASPI­RE I and II surveys. Diabe­to­lo­gia 2004; 47(7): 1257–1265.

31. Hasdai D, Be­har S, Wallentin L et al. A prospecti­ve survey of the cha­racte­ristics, treatments and outco­mes of pa­tients with acu­te co­ro­na­ry syndro­mes in Euro­pe and the Me­di­terra­nean ba­sin; The Euro Heart Survey of Acu­te Co­ro­na­ry Syndro­mes. Eur Heart J 2002; 23(15): 1190–1201.

32. Szwed H, Sa­dowski Z, Pa­chocki R et al. The antiische­mic effects and to­le­ra­bi­li­ty of tri­me­ta­zi­di­ne in co­ro­na­ry diabe­tic pa­tients. A substu­dy from TRIMPOL–1. Cardio­vasc Drugs Ther 1999; 13(3): 217–222.

33. Ro­sa­no GMC, Vi­ta­le C, Spo­sa­to B et al. Tri­me­ta­zi­di­ne impro­ves left ventri­cu­lar function in diabe­tic pa­tients with co­ro­na­ry arte­ry di­sea­se: a double–blind pla­ce­bo–controlled stu­dy. Cardio­vasc Diabe­tol 2003; 2(1): 16–25.

Štítky
Dětská kardiologie Kardiochirurgie Kardiologie
Přihlášení
Zapomenuté heslo

Nemáte účet?  Registrujte se

Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se