Má sakubitril-valsartan u pacientů se srdečním selháním antiarytmický nebo proarytmický efekt?


Does sacubitril-valsartan have an antiarrhythmic or a pro-arrhythmic effect in patients with heart failure?

Angiotensin receptor and neprilysin inhibitor sacubitril-valsartan has been shown to reduce the risk of cardiovascular mortality and the risk of heart failure hospitalisations compared to the standard treatment with enalapril in the PARADIGM-HF randomised comparative clinical outcome study. The cardiovascular mortality risk reduction was caused in part by the reduction of the risk of sudden cardiac death. The sudden death risk reduction may be caused by the indirect antiarrhythmic effect of sacubitril-valsartan, which is explained by a reverse ventricular remodelling and a decrease in the extent of myocardial fibrosis. Despite these facts, some papers have brought information about the potential pro-arrhythmic effect of sacubitril-valsartan.

Keywords:

heart failure – sacubitril-valsartan – ventricular arrhythmias


Autoři: Málek F.
Působiště autorů: Kardiovaskulární centrum, Nemocnice Na Homolce, Praha
Vyšlo v časopise: Kardiol Rev Int Med 2020, 22(2): 78-81

Souhrn

Antagonista receptoru angiotenzinu a inhibitor neprilysinu sakubitril-valsartan prokázal v randomizované komparativní klinické studii PARADIGM-HF snížení rizika úmrtí z kardiovaskulárních příčin a snížení rizika hospitalizace pro srdeční selhání ve srovnání se standardní terapií enalaprilem. Snížení rizika úmrtí z kardiovaskulárních příčin bylo z části dáno poklesem rizika náhlé srdeční smrti. Snížení rizika náhlé smrti může být způsobeno nepřímým antiarytmickým efektem, který je vysvětlován reverzní komorovu remodelací a snížením rozsahu myokardiální fibrózy. Navzdory těmto faktům, ně­kte­ré práce přinesly informace o potenciálně proarytmickém efektu sakubitril-valsartanu.

Klíčová slova:

srdeční selhání – sakubitril-valsartan – komorové arytmie

Úvod

Ve studii PARADIGM-HF (the Prospective comparison of angiotensin receptor neprilysin inhibitor (ARNI) with ACEI to Determine Impact on Global Mortality and morbidity in Heart Failure) byl prokázán efekt sakubitril-valsartanu (S-V) na snížení rizika úmrtí z kardiovaskulárních (KV) příčin a hospitalizace pro srdeční selhání (SS) ve srovnání s inhibitorem enzymu konvertujícího angiotenzin (ACEI) enalaprilem [1]. Většina úmrtí ve studii (> 80 %) bylo úmrtí z KV příčin a S-V snížil toto riziko ve srovnání s enalaprilem významně (HR 0,80; p < 0,001). S-V ve srovnání s enalaprilem snížil významně riziko náhlé srdeční smrti ze všech KV příčin umrtí (HR 0,80; p = 0,008) a riziko úmrtí pro zhoršení SS (HR 0,79; p = 0,034) (obr. 1) [2]. Efekt S-V na snížení KV mortality, tedy snížení rizika náhlé srdeční smrti, ale i snížení rizika úmrtí na progresi SS, je mimo jiné vysvětlován větším efektem S-V na zmenšení rozsahu myokardiální fibrózy, které bylo hodnoceno snížením koncentrace bio­markerů extracelulární matrix. To ukázala subanalýza studie PARADIGM-HF u pacientů s chronickým SS a sníženou ejekční frakcí (Heart Failure with reduced Ejection Fraction – HFrEF) – koncentrace bio­markerů remodelace a myofibrózy, např. aldosteronu, solubilního receptoru sST2, inhibitoru tkáňových metaloproteináz TIMP-1, Galectinu-3 a prokolagenu PINP a PIIIP byla u pacientů s HFrEF na začátku studie zvýšena a koncentrace těchto bio­markerů byla snížena ve skupině léčeně S-V významněji než ve skupině s enalaprilem [3]. Významné výsledky S-V na snížení rizika úmrtí z KV příčin, a tedy i rizika náhlé srdeční smrti, mohou být také vysvětleny jeho pozitivním efektem na reverzní remodelaci srdce [4,5]. Snížení rizika náhlé srdeční smrti při terapii S-V přisuzují někteří autoři potenciálnímu nepřímému antiarytmiickému efektu S-V [6–8]. Kromě prací prokazujících pozitivní efekt S-V na snížení rizika život ohrožujících arytmií se v literatuře objevily články o opačném, tedy potenciálně proarytmogenním účinku S-V u pacientů s HFrEF [9–11]. Podívejme se na tyto články, ukazující jak antiarytmický, tak potenciálně proarytmický efekt S-V, podrobněji.

Studie PARADIGM-HF – snížení rizika náhlé srdeční smrti [2].
Obr. 1. Studie PARADIGM-HF – snížení rizika náhlé srdeční smrti [2].

Efekt S-V na snížení rizika komorových tachykardií

Ve studii de Diega et al, která byla publikována v Heart Rhythm v roce 2018, autoři ukázali, že změna terapie z ACEI (ramipril) nebo ARB (valsartan) na S-V byla u pacientů s HFrEF s průměrnou ejekční frakcí levé komory (EF LK) 30 % spojena s významným snížením výskytu komorových tachykardií a adekvátních výbojů při domácí monitoraci pomocí implantabilního defibrilátoru (implantable cardioverter defibrillator – ICD). Do studie bylo zařazeno 120 pacientů s HFrEF (76 % muži) a ICD (u 65 % indikace z primární prevence náhlé smrti, u 35 % v sekundární prevenci). Ischemickou etiologii srdeční dysfunkce mělo 82 % pacientů. Pacienti byli na optimální farmakoterapii (tab. 1) [6].

Tab. 1. Efekt sakubitril-valsartanu na výskyt komorových tachykardií [6].
Efekt sakubitril-valsartanu na výskyt komorových tachykardií [6].
EF LK – ejekční frakce levé komory, ICHS – ischemická choroba srdeční, BB – betablokátory, MRA – antagonista minirealokortikoidních receptrorů, AA – antiarytmická, ICD – implantabilní defibrilátor, ICD + CRT – implantabilní defibrilátor + resynchornizační léčba

Výskyt arytmií byl hodnocen ze záznamů ICD po dobu 9 měsíců na terapii ACEI/ ARB a poté po dobu 9 měsíců po změně terapie na S-V. Terapie betablokátory (BB) a antagonisty mineralokortikoidních receptorů (MRA) zůstala po dobu studie bez změny. Terapie S-V byla spojena s významným zlepšením EF LK, funkční třídy NYHA a se snížením koncentrace NT-proBNP (tab. 2) [6]. Došlo k statisticky významnému zmenšení rozměru levé komory (endiastolický rozměr levé komory). Došlo k významnému poklesu krevního tlaku a ke snížení tepové frekvence.

Tab. 2. Efekt sakubitril-valsartanu na výskyt komorových tachykaridií [6].
Efekt sakubitril-valsartanu na výskyt komorových tachykaridií [6].
ACEI/ARB – inhibitor enzymu konvertujícího angiotenzin/antagonista receptorů pro angiotenzin, ARNI – inhibitory neprilysinu a receptoru angiotenzinu, EF LK – ejekční frakce levé komory, EDD LK – endiastolický rozměr levé komory, sTK – systolický krevní tlak, dTK – diastolický krevní tlak, TF – tepová frekvence

Výskyt komorových arytmií byl hodnocen dvěma nezávislými elektrofyziology. V této studii terapie S-V byla spojena se snížením výskytu adekvátních výbojů ICD, výskytu setrvalých i nesetrvalých komorových tachykardií (KT a NSKT) a i ke zkrácení trvání NSKT (tab. 3) [6]. Kromě toho se snížil počet komorových extrasystol (KES) a zvýšilo se procento biventrikulární stimulace u pacientů se srdeční resynchronizační léčbou (cardiac resynchronization therapy – CRT) (44 % pacientů). Studie ukázala trend ke snížení výskytu paroxysmální fibrilace síní (FS), rozdíl ale nebyl statisticky významný.

Tab. 3. Efekt sakubitril-valsartanu na výskyt komorových tachykardií [6].
Efekt sakubitril-valsartanu na výskyt komorových tachykardií [6].
ACEI/ARB – inhibitor enzymu konvertujícího angiotenzin/antagonista receptorů pro angiotenzin, ARNI – inhibitory neprilysinu a receptoru angiotenzinu, KT – komorové tachykardie, NSKT – nesetrvalé tachykardie, KES – komorové extrasystoly, FS – fibrilace síní

Všichni pacienti v této studii byli na optimální farmakoterapii a přístrojové léčbě SS. Vysoké procento pacientů bylo léčeno BB a MRA.

Pokud se podrobně podíváme na metodiku práce, zjistíme, že pacienti zařazení do studie byli selektováni ze specializované ambulance SS ve funkční třídě NYHA ≥ II, s EF LK ≤ 40 %, měli ICD a byli na optimální farmakoterapii, zahrnující BB, MRA a ACEI/ ARB. Po dobu 9 měsíců pak užívali ACEI ramipril nebo ARB valsartan při intoleranci ACEI (uvedeno s titrací u obou). Po 9 měsících byla provedena změna na S-V (s pauzou 36 hod v případě ACEI). U pacientů byla před změnou terapie na S-V snížena dávka kličkového diuretika furosemidu o polovinu, případně byla léčba zcela přerušena, s cílem snížit riziko nežádoucího hypotenzního efektu S-V. To vysvětluje, proč měli pacienti na konci studie vyšší koncentraci draslíku, než na konci první fáze. Dále, u pacientů s CRT, kteří měli před vstupem do studie paroxysmální nebo permanentní FS, která interferovala s biventrikulární kardiostimulací, byla provedena radiofrekvenční ablace atrioventrikulárního uzlu. Snižuje tato selekce a příprava pacientů do studie významnost jejích výsledků? Ne, právě naopak. Ukazuje, že při velmi dobře vedené farmakologické a přístrojové léčbě SS můžeme snížit riziko KT a adekvátních výbojů ICD u vysoce rizikové populace s HFrEF optimalizací farmakoterapie. Metodika studie de Diega et al tak připomíná první fáze (tzv. run-in fáze) PARADIGM-HF, kde pacienti dostávali nejprve enalapril s titrací a pak S-V (s kódovým označením LCZ696) s titrací, a randomizováni byli nemocní, kteří tuto léčbu tolerovali [1].

Další práce, která prokázala nepřímý anti­arytmický efekt S-V byla menší studie Goncalvese et al. Autoři porovnávali elektrokardiografické (EKG) a echokardiografické parametry (global longitudinal strain – GLS) před a po zahájení terapie LCZ696 u 42 pacientů s HFrEF, z nichž 35 dokončilo 6měsíční sledování [7]. Po terapii S-V došlo k významnému zkrácení QTc intervalu a doby trvání QRS na EKG a k významnému snížení indexu mechanické disperze LK hodnoceného pomocí GLS.

Studie Martense et al testovala dopad změny léčby S-V na výskyt KT také pomocí dálkové kontroly ICD u 151 pacienta s HFrEF s průměrnou EF LK 29 %, u kterých byla terapie ACEI nebo ARB změněna na S-V s dosažením ekvivalentních dávek (58 % pacientů bylo na cílové dávce ACEI/ ARB a 56 % nemocných na cílové dávce S-V po změně terapie) [8]. Průměrná doba sledování byla 364 dny. Podobně jako ve studii de Diega, změna terapie byla spojena s poklesem výskytu setrvalých KT a fibrilace komor vyžadujících terapii ICD, s poklesem výskytu a trvání nesetrvalých KT a se snížením počtu komorových extrasystol se zvýšením procenta biventrikulární kardiostimulace u pacientů s CRT. Pokles výskytu KT měl vztah k reverzní remodelaci srdce po S-V, počet nesetrvalých KT a počet komorových extrasystol byl nižší u pacientů, u nichž došlo ke zvýšení EF LK alespoň o 5 % po terapii S-V.

Studie naznačující potenciálně proarytmogenní efekt S-V

V roce 2018 publikovali Vincent et al v časopisu Cardiology krátké sdělení, které poukazovalo na výskyt arytmogenní bouře u pacientů, u kterých byla zahájena léčba S-V [10]. Pokud se na práci podíváme podrobněji, zjistíme, že se jedná o kazuistická sdělení 6 případů pacientů (ze 108 nemocných po zahájení terapie S-V), u kterých v různém časovém intervalu došlo k výskytu KT nebo komorové fibrilace. Jednalo se o 3 pacienty s ischemickým HFrEF a 3 pacienty s neischemickým HFrEF (dilatační kardiomyopatie), ve věku 59–84 let. Doba od zahájení terapie S-V do vzniku arytmické příhody byla od 5 dnů až po 136 dnů. Čtyři ze 6 pacientů neměli před zahájením terapie S-V ani 50 % cílové dávky ACEI nebo ARB a práce vůbec neuvádí, jakou dávku BB nebo MRA tito nemocní měli. A vůbec tato práce neuvádí, jaký např. měli pacienti krevní tlak po zahájení terapie S-V. A zahájení terapie S-V zřejmě u ně­kte­rých z těchto pacientů nesplnilo indikační kritéria, např. u 6. pacienta byla léčba zahájena po transitorní ischemické atace s následnou dekompenzací SS po intravenózní náloži tekutin. V této klinické situaci byla u 68letého pacienta s ischemickým HFrEF zahájena léčba S-V, po 5 dnech měl pacient výboj ICD při fibrilaci komor s úspěšnou terminací arytmie. Léčba S-V byla přerušena, v následujícím průběhu se však pacientův stav zhoršil a bez uvedení přesného časového průběhu došlo u pacienta k rozvoji kardiogenního šoku, multiorgánového selhání a úmrtí. U dalšího 59letého pacienta s neischemickým HFrEF byly výboje ICD registrovány 44 dní po zahájení terapie S-V, pacient měl v anamnéze komorové tachykardie spouštěné biventrikulární stimulací. U tohoto pacienta dlouho po přerušení terapie S-V došlo k progresi SS s renální insuficiencí a nutností srdeční podpory s následnou transplantací srdce. Je nepochybné, že u těchto pacientů s pokročilým SS vyžadovalo zahájení terapie S-V častější kontroly, které nebyly realizovány, nebo léčba S-V u těchto nemocných vůbec nebyla vhodná. V této práci není souvislost mezi zahájením léčby S-V a výskytem komorových arytmií jednoznačná. Týž autor pak opět v krátkém sdělení (Letter to Editor) komentuje výskyt KT po zahájení terapie S-V u celkem 16 pacientů (celkem v literatuře), z toho u 13 nemocných z jejich centra. Údajně nebyly nalezeny žádné jiné důvody pro vznik komorových arytmií, než zahájení léčby S-V. I v tomto komentáři chybí jasná charakteristika pacientů a rozbor jejich předchozí farmakoterapie, případně klinická situace, ve které byla léčba S-V zahájena.

Potenciálně proarytmogenní efekt S-V byl také výsledkem studie El-Batrawy et al [9]. I v této práci jsou metodické nedostatky. Autoři retrospektivně hodnotili výsledky u souboru 148 pacientů s HFrEF, NYHA ≥ II, EF LK ≤ 40 %, s ICD (nebo CRT-D), kteří měli optimální farmakoterapii, a u nichž byla zahájena terapie S-V, kterou tolerovali. Z tohoto souboru však jen 127 mělo kompletní data a jen 59 pacientů mělo dokončeno 12měsíční sledování. V této studii léčba S-V vedla u 127 pacientů ke zvýšení EF LK z 25 na 30 % (p < 0,0005) a k poklesu krevního tlaku z průměrné hodnoty 127 na 118 mm Hg (p = 0,0035). Výskyt komorových arytmií byl hodnocen u 59 nemocných, kteří měli kompletní sledování za 6, 8 a 12 měsíců. Incidence komorových arytmií se od zahájení terapie S-V zvýšila (hodnoceno v procentech výskytu od zahájení terapie v měsících 6, 8 a 12, bez uvedení statistické významnosti), ale nebyl celkový rozdíl v incidenci komorých arytmií 12 měsíců po zahájení léčby ve srovnání s 12 měsíci před zahájením léčby S-V. Autoři tuto práci uzavírají s tím, že léčba S-V během „dlouhodobého“ sledování (12 měsíců) nevedla ke snížení výskytu komorových arytmií u pacientů s HFrEF. I v této studii opět chybí informace o dávce, případně titraci S-V a dávkách další léků, které modifikují průběh onemocnění (BB, MRA).

Diskuse

Porovnáním metodiky a vědecké úrovně výše uvedených prací nám jednoznačně vychází, že S-V má potenciálně antiarytmický efekt. Tento efekt spolu s účinkem na snížení rizika náhlé smrti zřejmě nastupuje pomaleji, jak ukázala subanalýza studie PARADIGM-HF [2]. A tento efekt je dán zejména větším potenciálem S-V na reverzní remodelaci srdce a na snížení rozsahu fibrózy myokardu [3–5]. Práce, které naznačily proarytmogenní potenciál S-V (jedná se v podstatě o kazuistická sdělení), vůbec podrobně nerozebírají klinický stav a úroveň konkomitantní farmakoterapie pacientů při zahájení léčby S-V [10,11]. K provokaci komorové tachykardie mohlo u pacientů v nestabilním hemodynamickém stavu dojít při poklesu krevního tlaku, a tím i koronární perfuze. A práce, kde bylo uvedeno „dlouhodobé“ sledování po dobu 12 měsíců, měla v podstatě neutrální výsledek. Studie PARADIGM-HF, která byla přerušena pro jednoznačně příznivý efekt S-V, pak měla průměrnou dobu sledování 27 měsíců [1]. Na našem pracovišti jsme se zabývali problematikou efektu úvodní dávky S-V na výskyt KT u pacientů s HFrEF a ICD, v našem souboru 24 pacientů s průměrnou denní úvodní dávkou 137 mg (medián 100 mg = 49/ 51 mg denně) byl dopad na výskyt komorových arytmií před zahájením a po zahájení léčby neutrální [12]. My si to vysvětlujeme tím, že průměrná doba sledování a dávka S-V nebyla pro průkaz efektu léčby na výskyt komorových arytmií dostatečná.

O efektu léčby tedy rozhoduje dávka léku a doba trvání terapie, což platí i pro léčbu S-V. Kromě S-V má několik dalších lékových skupin důkazy o prospěšnosti u pacientů se SS a sníženou EF LK. Klinické studie s těmito léky byly plánovány s cílem dosáhnout specifické dávky testovaného léčiva. Doporučení odborných společností nabádají k dosažení stejných cílových dávek, případně maximálních tolerovaných. S rostoucím počtem dostupných lékových skupin jsou lékaři v klinické praxi vystaveni výzvě kombinovat několik léků, které mají podobné nežádoucí účinky. Zejména úroveň krevního tlaku, parametry ledvinných funkcí, hyperkalemie a další faktory mohou bránit snaze lékařů dosáhnout cílové dávky léků, a to platí i pro terapii S-V. V současné době je možné využít několik návodů, jak v klinické praxi postupovat a léčbu SS, vč. terapie pomocí S-V, optimalizovat [13].

Podpořeno grantem MH CZ - DRO (Nemocnice Na Homolce – NNH, 00023884), IG 170501.

Doručeno do redakce: 2. 4. 2020

Přijato po recenzi: 20. 4. 2020

doc. MUDr. Filip Málek, Ph.D.,MBA

www.homolka.cz

filip.malek@homolka.cz


Zdroje

1. McMurray JJ, Packer M, Desai AS et al. Angiotensin neprilysin inhibition versus enalapril in heart failure. N Engl J Med 2014; 371(11): 993–1004. doi: 10.1056/ NEJMoa1409077.

2. Desai AS, McMurray JJV, Packer M et al. Effect of the angiotensin-receptor-neprilysin inhibitor LCZ696 compared with enalapril on mode of death in heart failure patients. Eur Heart J 2015; 36(30): 1990–1997. doi: 10.1093/ eurheartj/ ehv186.

3. Zile MR, O’Meara E, Claggett B et al. Efects of sacubitril/ valsartan on bio­markers of extracellular matrix regulation in patients with HFrEF. J Am Coll Cardiol 2019; 73(7): 795–806. doi: 10.1016/ j.jacc.2018.11.042.

4. Januzzi JI, Prescott MF, Butler J et al. For PROVE-HF investigators association of change in N-terminal pro-B-Type natriuretic peptide following initiation of sacubitril-valsartan treatment with cardiac structure and function in patients with heart failure with reduced ejection faction. JAMA 2019: 322(11): 1085. doi: 10.1001/ jama.2019.12821.

5. Desai AS, Solomon SD, Shah AM et al. The EVALUATE-HF Investigators. Effect of sacubitril-valsartan vs enalapril on aortic stiffness in patients with heart failure and reduced ejection fraction: a randomized clinical trial. JAMA 2019; 322(11): 1077. doi: 10.1001/ jama.2019.12843.

6. De Diego C, Gonzáles-Torres L, Nunez JM et al. Effects of angiotensin-neprilysin inhibition compared to angiotensin inhibition on ventricular arrhythmias in reduced ejection fraction patients under continuous remote monitoring of implantable defibrillator devices. Heart Rhythm 2018; 15(3): 395–402. doi: 10.1016/ j.hrthm.2017.11.012.

7. Goncalves AV, Pereira-da-Silva T, Galrinho A et al. Antiarrhythmic effect of sacubitril-valsartan: cause or consequence of clinical improvement? J Clin Med 2019; 8(6): 869. doi: 10.3390/ jcm8060869.

8. Martens P, Nuyens D, Rivero-Ayerza M et al. Sacubitril/ valsartan reduces ventricular arrhythmias in parallel with left ventricular reverse remodeling in heart failure with reduced ejection fraction. Clin Res Cardiol 2019; 108(10): 1074–1082. doi: 10.1007/ s00392-019-01440-y.

9. El-Battrawy I, Pilsinger C, Liebe V et al. Impact of sacubitril/ valsartan on the long-term incidence of ventricular arrhythmias in chronic heart failure patients. J Clin Med 2019; 8(10): 1582. doi: 10.3390/ jcm8101582.

10. Vincent L, Juárez M, Martín I et al. Ventricular arrhythmc storm after initiating sacubitril/ valsartan. Cardiology 2018; 139(2): 119–123. doi: 10.1159/ 000486410.

11. Vincent L, Martínez-Sellés M. Can sacubitril/ valsartan have a proarrhythmic effect in some high-risk patients? Cardiology 2019; 143(1): 34–35. doi: 10.1159/ 000500193.

12. Dujka L, Vránová J, Šimon J et al. Effect of loading dose of sacubitril-valsartan on the incidence of ventricular tachycardia as assessed by ICD interrogation - single center experience. Eur J Heart Fail 2019; 21 (Suppl 1): 5–592. doi: 10.1002/ ejhf.1488.

13. Marti CN, Fonarrow GC, Anker SD et al. Medication dosing for heart failure with reduced ejection fraction – opportunities and challenges. Eur J Heart Fail 2019; 21(3): 286–296. doi: 10.1002/ ejhf.1351.

Štítky
Dětská kardiologie Interní lékařství Kardiochirurgie Kardiologie

Článek vyšel v časopise

Kardiologická revue – Interní medicína

Číslo 2

2020 Číslo 2

Nejčtenější v tomto čísle

Tomuto tématu se dále věnují…


Přihlášení
Zapomenuté heslo

Nemáte účet?  Registrujte se

Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se