Karcinom plic – současná léčba


Lung cancer – current treatment

Lung cancer is one of the most common cancers worldwide. Approximately 85% of lung cancers are non-small cell lung cancers, while 15% are small cell lung cancers. Histologically, the following subtypes of non-small cell lung cancer are recognised: adenocarcinoma (38.5% of all lung cancers), squamous cell carcinoma (20%), and large cell carcinoma (3%). Over recent years, the incidence of adenocarcinoma has been increasing. The treatment of non-small cell lung cancer is decided according to clinical stage, morphological dia­gnosis, and the performance status of the patient. Early-stage patients are typically indicated for surgery. In some cases, adjuvant therapy is indicated. In locally advanced and metastatic stages, chemotherapy, bio­logical treatment, and, recently, immunotherapy is indicated. Radiotherapy should also be considered for locally advanced disease. In small cell lung cancer, chemotherapy is the standard of care. Recently, immunotherapy has been successfully used in SCLC. Radiotherapy represents an integral part of treatment in both non-small and small cell lung cancer.

Keywords:

lung cancer – non-small cell lung cancer – small cell lung cancer – chemotherapy – bio­logical therapy – radiotherapy – immunotherapy


Autoři: Skřičková J. ;  Kadlec B. ;  Venclíček O. ;  Merta Z.
Působiště autorů: Klinika nemocí plicních a TBC LF MU a FN Brno
Vyšlo v časopise: Kardiol Rev Int Med 2019, 21(3): 151-158

Souhrn

Bronchogenní karcinom patří k nejčastěji se vyskytujícím karcinomům na světě. Zhruba u 85 % bronchogenních karcinomů se jedná o nemalobuněčný karcinom a u 15 % o malobuněčný karcinom (small cell lung cancer – SCLC). Histologicky rozlišujeme u nemalobuněčného karcinomu adenokarcinom (38,5 % ze všech plicních karcinomů), skvamózní karcinom (20 %) a velkobuněčný karcinom (3 %). V posledních letech vzrůstá zejména incidence adenokarcinomu. O léčbě nemalobuněčného karcinomu plic se rozhoduje na základě klinického stadia, morfologické dia­gnózy a dle výkonnostního stavu nemocných. U nízkých klinických stadií je indikováno chirurgické řešení. V ně­kte­rých případech je indikována adjuvantní léčba. U místně pokročilých a metastatických stadií máme k dispozici chemoterapii, bio­logickou léčbu a v poslední době se uplatňuje i imunoterapie. U lokálně pokročilých onemocnění by měla být zvažována i radioterapie. U SCLC je za standardní léčbu považována chemoterapie. V poslední době se i u dia­gnózy SCLC uplatňuje imunoterapie. Nedílnou součástí léčby obou typů karcinomu plic je radioterapie.

Klíčová slova:

karcinom plic – nemalobuněčný karcinom plic – malobuněčný karcinom plic – chemoterapie – bio­logická léčba – radioterapie – imunoterapie

Úvod

V celosvětovém měřítku je karcinom plic nejčastěji dia­gnostikovaným typem zhoubného nádorů u mužů i u žen (11,6 % celkového počtu nově dia­gnostikovaných zhoubných nádorů) a je nejčastější příčinou úmrtí na nádorová onemocnění (1,8 milionu úmrtí, tzn. 18,4 % celkového počtu úmrtí na nádorová onemocnění). Nejčastější výskyt karcinomu plic je mezi 55.–80. rokem života [1].

Ještě před indikováním rozsáhlých vyšetření ke stanovení morfologické dia­gnózy a klinického stadia musíme stanovit, zda máme před sebou pacienta, který je opravdu kandidátem onkologické léčby. Pokud víme, že nemocný není této léčby (chirurgická léčba, chemoterapie, radioterapie, bio­logická léčba, imunoterapie) schopen, nemá smysl, aby podstupoval vyšetření k definitivnímu stanovení dia­gnózy. Pokud léčit nebudeme, nebo pokud není nemocný schopen při vyšetřeních spolupracovat, ztrácejí smysl. Věk není při rozhodování o léčbě rozhodující [2].

Mezi základní léčebné modality patří léčba chirurgická, radioterapie, chemoterapie bio­logická léčba a imunoterapie.

Morfologická klasifikace bronchogenního karcinomu je z roku 2009. V posledních letech především u nemalobuněčného karcinomu závisí výběr vhodného preparátu na přesné morfologické dia­gnóze a dále na výsledku molekulárně genetického vyšetření [2].

Z pohledu bio­logických vlastností lze bronchogenní karcinom rozdělit na dvě základní skupiny – malobuněčný bronchogenní karcinom (small cell lung cancer – SCLC) a nemalobuněčný bronchogenní karcinom (non-small cell lung cancer – NSCLC). SCLC představuje asi 15 % a NSCLC 85 % onemocnění ze všech nemocných s plicními nádory [1]. NSCLC zahrnuje všechny histologické typy uvedené v tab. 1 [3] mimo malobuněčný karcinom. Plicní nádor však může obsahovat komponentu SCLC a současně buňky jiného histologického typu. Takový nádor se označuje jako kombinovaný karcinom. Pro rozhodování o léčbě mají zásadní význam: klinické stadium, morfologická dia­gnóza a výkonnostní stav nemocných (performance status – PS) [2].

Tab. 1. WHO klasifikace karcinomů plic.
WHO klasifikace karcinomů plic.
WHO – Světová zdravotnická organizace

Klinická stadia nemalobuněčného karcinomu plic

Rozsah nádorového onemocnění se hodnotí podle mezinárodně platného systému (tumor-lymph node-metastasis – TNM), TNM klasifikace, a z něj odvozených klinických stadií. Určení klinického stadia je rozhodující pro stanovení léčebného postupu. V současnosti je platná 8. edice z roku 2016, která je uvedena v tab. 2 a 3 [4–6].

Tab. 2. TNM klasifikace bronchogenního karcinomu – 8. revize 2016.
TNM klasifikace bronchogenního karcinomu – 8. revize 2016.
TNM – tumor-lymph node-metastasis (TNM klasifikace)

Tab. 3. Klinické stadium NSCLC podle TNM klasifikace z roku 2016.
Klinické stadium NSCLC podle
TNM klasifikace z roku 2016.
NSCLC – nemalobuněčný bronchogenní karinom, TNM – tumor-lymph node-metastasis (TNM klasifikace)

Léčba SCLC podle klinických stadií

O léčbě NSCLC by měl rozhodovat multidisciplinární tým, ve kterém je zastoupen pneumolog, onkolog, chirurg, radioterapeut, radiolog a ideálně i patolog.

Klinické stadium I (IA1 = T1a, IA2 = T1b, IA3 = T1c nebo IB = T2a, vše N0 M0)

Indikována je chirurgická léčba. U inoperabilních nádorů radioterapie, přednostně stereotaktická radioterapie (stereotactic body radiation therapy – SBRT). Adjuvantní chemoterapie ve stadiu IA není indikována, ve stadiu IB je možné zvážit její podání v případě rizikových faktorů, jako jsou angioinvaze, grade 3, invaze pleury, klínová resekce a pNX [7].

Klinické stadium II (IIA = T2bN0, nebo IIB = T1a-c, T2a,b N1, T3N0, vše M0)

Indikována je chirurgická léčba a adjuvantní chemoterapie, výjimečně neoadjuvantní chemoterapie. U inoperabilních nádorů konkomitantní chemoradioterapie nebo sekvenční chemoradioterapie nebo radioterapie samostatná při kontraindikaci chemoterapie [7].

Klinické stadium III (IIIA = T1-2N2, T3N1, T4N0-1 nebo IIIB = T3-T4N2,T1-2N3 nebo IIIC = T3-T4N3,vše M0) operabilní dle multidisciplinárního týmu

Indikována je primární resekce a následně adjuvantní chemoterapie a pooperační radioterapie v případě R1(R2) resekce a/ nebo při postižení mediastinálních uzlin (N2+). Zvážit lze i předoperační chemoterapii 3–4 cykly s následnou operací a pak pooperační radioterapií v případě R1(R2) resekce a/ nebo při postižení mediastinálních uzlin. Pokud se jedná o nemocného ve velmi dobrém stavu, můžeme indikovat předoperační konkomitantní chemoradioterapii [7].

Stadium III inoperabilní dle multidisciplinárního týmu

Indikována konkomitantní chemoradioterapie, event. léčba biologická a imunoterapie – přednostně u nemocných s PS 0-1 (2) – nebo sekvenční chemoradioterapie (komorbidity) nebo paliativní radioterapie nebo paliativní chemoterapie [7].

Stadium IV (IVA = T jakékoli, N jakékoli, M1a,b, IVB = M1c) a stadium IIIB nebo IIIC (pokud není možná souběžná chemoradioterapie nebo je radioterapie kontraindikována)

U pacientů s PS 0-1 (2) je indikována kombinovaná chemoterapie, event. léčbabiologická a imunoterapie [7].

V onkologii se pod pojmem chemoterapie rozumí podávání léků s cytotoxickým účinkem, ať již jsou původu syntetického, nebo jde o deriváty látek získaných z rostlin či plísní [6,7].

U většiny nemocných v 1. linii používáme dvojkombinaci cytostatik, a to především platinových derivátů (cisplatina a karboplatina) s cytostatiky III. generace (vinorelbin, gemcitabin, paklitaxel, docetaxel), u nemocných s nedlaždicobuněčným karcinomem je vhodná kombinace platinového derivátu s pemetrexedem. Monoterapii cytostatiky III. generace využíváme u starších nemocných (nad 70 let) a tam, kde je kontraindikace podání platiny (např. renální insuficience). Při paliativní chemoterapii podáváme 2–6 cyklů. Po 2. cyklu provedeme zhodnocení léčby, pokud je dokumentována léčebná odpověď nebo dojde ke stabilizaci nádoru (ani odpověď ani progrese), pokračujeme dalšími 2 cykly pouze tehdy, pokud nebyla předchozí léčba provázena závažnou toxicitou. Po 4 cyklech provedeme opět zhodnocení efektu léčby a podle výsledku se rozhodujeme o pokračování nebo ukončení chemoterapie. Více než 6 cyklů chemoterapie se zatím nedoporučuje [8–10].

Pojem "metronomická chemoterapie" označuje trvalé podávání nízkých dávek konvenčních protinádorových léků. Důvodem pro metronomickou chemoterapii je překonání rezistence nádoru k léku díky kontinuálnímu podávání a omezení toxicity v důsledku podávání nízkých dávek. Dalším mechanizmem účinku je trvalá inhibice proliferace endotelových buněk, což vede k útlumu angiogeneze. Jako vhodný se pro metronomickou léčbu jeví perorální vinorelbin [10,11].

Pro druhou linii chemoterapie u pokročilého NSCLC (při další progresi nádorového onemocnění) se rozhodujeme tam, kde klinický stav nemocného je dobrý, PS je 0–1 a kde nebyla předchozí významná toxicita chemoterapie. I tady je podstatný PS, a nikoliv věk nemocných. Na základě randomizovaných studií s placebem jsou pro léčbu ve 2. linii doporučovány docetaxel, pemetrexed [8,9].

Radioterapie nemalobuněčeného karcinom plic

Radioterapie se uplatňuje jako potenciálně kurativní nebo paliativní metoda u všech stadií NSCLC. Samotná radioterapie může být alternativou chirurgické resekce u inoperabilních nemocných se stadiem I nebo II nebo u nemocných, kteří tuto léčbu odmítli. U NSCLC se radioterapie uplatňuje v kombinaci s chemoterapií především u stadia IIIA nebo IIIB. U stadia IIIA lze také aplikovat i neoadjuvantní chemoterapii s radioterapií [2].

Nové léčebné systémy dávají stále více prostoru pro kurativní léčbu. Optimalizace léčby probíhá systémem obrazem řízené radioterapie (image guided radiotherapy – IGRT), která má stále své rezervy v konfrontaci plánovacího CT a 3D zobrazení při ozařování. Stereotaktická radioterapie (SRT) umožňuje dodat dávku s vyšší prostorovou přesností a minimálním postižením zdravých tkání. Lze toho dosáhnout pomocí přesného zajištění polohy těla během plánování, simulace i samotné léčby. Snížilo se množství symptomatických postradiačních pneumonitid pod 5 %, i nadále je však třeba opatrnosti v blízkosti hrudní stěny (osteonekróza žeber), v oblasti velkých cév, jícnu nebo míchy [2].

Rizikovější jsou nemocní po pneumonektomii. U stadií T2N0M0 je po SRT uváděna lokální kontrola nádoru v 85–95 % a přežívání 3 roky u 80 % nemocných. Ještě přesnější je 4D radioterapie, která zohledňuje dýchací pohyby během léčby. Při breath-gateing radioterapii je pacient ozařován jen v určité fázi dýchacího cyklu. Zobrazování pomocí PET/ CT má určité výhody v odlišení oblasti tumoru, atelektázy a zánětu. I nadále trvá obecné doporučení léčebné dávky 64–66 Gy [2].

Brachyterapie je endobronchiální postup záření s použitím 192Ir. Metodu lze kombinovat se zevní radioterapií nebo použít samostatně nebo kombinovat s jinou endobronchiální metodou (laser, stent) [2].

Biologicky cílená léčba nemalobuněčného karcinomu plic

Preparáty bio­logické léčby působí na nádorové buňky jiným mechanizmem než standardní chemoterapie. Biologická léčba se někdy nazývá také jako tzv. cílená molekulární terapie, protože lépe vyjadřuje skutečnost, že zasahuje selektivněji do intracelulárních pochodů v nádorové buňce. Většinou se jedná o nízkomolekulární látky, které vazbou např. na receptory, jež jsou ve vysokém procentu exprimovány na povrchu nádorových buněk, blokují signální dráhy do buněčného jádra.

Významnou skupinu preparátů bio­logické léčby představují tyrozinkinázové inhibitory (TKI), které jsou cíleny na receptor epidermálního růstového faktoru (epidermal growth factor receptor – EGFR). Aktivace tohoto receptoru ovlivňuje vlastnosti buňky, které ji činí maligní, jako jsou inhibice apoptózy (u nádorové buňky nedochází ke kontrolované buněčné smrti tak jako u fyziologické buňky), schopnost novotvorby cév a vlastního zásobování nádoru živinami, nekontrolovaná proliferace nádorové buňky, schopnost nádorové buňky metastazovat. TKI jsou účinné u nemocných s NSCLC, v jejich nádoru jsou prokázány tzv. aktivační mutace genu EGFR. Delece na 19. exonu a bodová mutace na 21. exonu (L858R) představují více než 90 % všech mutací genu EGFR. Obecně je vyšší výskyt EGFR mutací v případě průkazu adenokarcinomu, dále u žen, nekuřáků a v asijské populaci [12].

Na základě výsledku randomizované studie s placebem má v ČR stanovenou úhradu pro 2. a 3. linii léčby NSCLC erlotinib. Je indikován u nemocných v dobrém klinickém stavu (PS 0,1) s pokročilým NSCLC po selhání 1. anebo 2. linie chemoterapie [13]. Další indikací erlotinibu jsou nemocní s pozitivními aktivačními mutacemi genu EGFR [14]. U této skupiny nemocných jsou také indikovány gefitinibafatinib [15,16]. Tyto 3 inhibitory tyrozinkinázy jsou v perorální formě a podávají se až do progrese onemocnění nebo nezvládnutelné toxicity. Dalším preparátem, který je účinný u nemocných s aktivačními mutacemi genu EGFR a u nemocných s rezistentní mutací T790M, je osimertinib. Ten je indikován k léčbě dospělých pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím NSCLC, u kterých došlo k progresi při léčbě EGFR TKI a byla u nich prokázána tzv. rezistentní mutace T790M [17]. I osimertinib je podáván perorálně. Osimertinib je také účinný v léčbě po stanovení dia­gnózy u nemocných s průkazem aktivačních mutací genu EGFR [18].

Testování mutačního stavu genu EGFR je v současnosti u nemocných s NSCLC již běžnou klinickou praxí a provádí se u všech nemocných s dia­gnózou adenokarcinomu a nespecifikovaného (NOS) NSCLC. Testování EGFR u skvamózního karcinomu je prováděno na vyžádání klinika. Metoda, kterou se testování provádí, musí detekovat aktivační i rezistentní mutace (například T790M) [8].

Biologickou léčbou používanou v případě pokročilého NSCLC jsou i inhibitory kinázy anaplastického lymfomu (anaplastic lymphoma kinase – ALK) a jejich onkogenních variant (ALK fuze a vybrané ALK mutace). Průkaz mutace EML4-ALK validovanou metodou je nezbytný pro podání těchto léků [8,19]. Crizotinib je registrován pro léčbu nemocných s pokročilým NSCLC s pozitivním průkazem mutace EML4-ALK. Je indikován u nemocných po stanovení dia­gnózy i u těch, u kterých došlo k progresi po chemoterapii, dále je indikován u nemocných ROS1-pozitivních [20,21]. Ceritinib v monoterapii je indikován v 1. linii léčby u dospělých pacientů s pokročilým NSCLC pozitivním na ALK. Dále je ceritinib v monoterapii indikován k léčbě dospělých pacientů s NSCLC s pozitivním průkazem mutace EML4-ALK dříve léčených crizotinibem [22–24]. Alectinib je indikován v monoterapii jako léčba 1. linie dospělých pacientů s pokročilým NSCLC s pozitivním nálezem ALK. Dále je indikován v monoterapii k léčbě dospělých pacientů s pozitivním nálezem ALK, pokročilým NSCLC po předchozí léčbě crizotinibem [25,26]. Brigatinib je indikován jako monoterapie k léčbě dospělých pacientů s NSCLC pozitivním na ALK, kteří byli dříve léčeni crizotinibem [27].

Lorlatinib je ALK/ ROS inhibitor 3. generace, který vykazuje aktivitu proti rezistentním mutacím po léčbě ALK inhibitory 1. a 2. generace. Je indikován u pacientů s ALK pozitivním NSCLC, jejichž onemocnění progredovalo po léčbě crizotinibem a nejméně jedním dalším ALK inhibitorem nebo u pacientů, jejichž onemocnění progredovalo po léčbě alectinibem nebo ceritinibem v 1. linii [28].

Dabrafenib je selektivní inhibitor BRAF kináz. V mezinárodních doporučeních pro rok 2017 bylo nově zmíněno testování mutace BRAF V600E, která se vyskytuje asi u 1–2 % pacientů s adenokarcinomem, a to i u kuřáků nebo bývalých kuřáků. Dabrafenib společně s trametinibem (inhibitor dráhy MEK1 a MEK2 vznikající onkogenní mutací genu BRAF) prokázaly protinádorovou aktivitu a dlouhotrvající odpověď u dosud neléčených pacientů [29].

Dalším preparátem bio­logické léčby NSCLC je monoklonální protilátka, která působí na receptor vaskulárního endoteliálního růstového faktoru (VEGFR). Jedná se o bevacizumab. V klinických studiích byla prokázána účinnost v kombinaci s chemoterapií u nemocných s pokročilým nedlaždicobuněčným NSCLC již v 1. linii. Bevacizumab se podává společně se 4–6 cykly chemoterapie na bázi platiny a pak se pokračuje v podávání bevacizumabu samotného až do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity [30,31].

Pokud je ve 2. linii léčby zvažován docetaxel u adenokarcinomu, je indikováno jeho podání s dalším preparátem bio­logické léčby nintedanibem, což je perorální inhibitor angiogeneze, působící na receptory pro vaskulární endoteliální faktor (VEGFR 1–3), receptory pro růstový faktor odvozený od trombocytů (PDGFR-alfa a beta) a receptory pro fibroblastový růstový faktor (FGFR-1–3) [32,33].

Léčba pokračovací

Jedná se o další možnost léčby NSCLC tam, kde bylo dosaženo stabilizace onemocnění nebo výrazného zlepšení po 1. linii léčby. V pokračovací léčbě byly úspěšné studie s pemetrexedem, erlotinibem a bevacizumabem s erlotinibem. Udržovací léčba probíhá do progrese onemocnění nebo toxicity. V reálné klinické praxi je používán v udržovací pokračovací léčbě pemetrexed, pokud bylo dosaženo po 4 cyklech chemoterapie pemetrexedem s cisplatinou léčebné odpovědi nebo stabilizace onemocnění. Samotný bevacizumab se v udržovací pokračovací léčbě podává tak, jak bylo popsáno výše [2,8,31].

Léčba malobuněčného karcinomu plic

Doporučení pro léčbu SCLC se také odvíjí od klinických stadií (tab. 4) a od PS. Léčba vede ve většině případů ke zmírnění příznaků nemoci poměrně rychle, což není zanedbatelné. Základními postupy léčby SCLC jsou chemoterapie, radioterapie cílená na tumor a metastázy, preventivní ozáření mozku, vzácně chirurgické zákroky a v poslední době se i u tohoto nádoru používá imunoterapie. Léčba by se měla principiálně lišit ve své intenzitě u pacientů se vzdálenými metastázami, kde má jen vysloveně paliativní potenciál, od léčby pacientů s limitovaným onemocněním, kde může mít i cíl kurativní. I v případě SCLC lze použít TNM klasifikaci [2,8,34].

Tab. 4. Klinická stadia malobuněčného karcinomu plic.
Klinická stadia malobuněčného
karcinomu plic.
TNM – tumor-lymph node-metastasis (TNM klasifi kace)

Chemoterapie malobuněčného bronchogenního karcinomu

Základním léčebným postupem u limitovaného i extenzivního stadia SCLC je chemoterapie (4–6 cyklů). V jejím důsledku dochází jak ke zlepšení kvality života, tak k prodloužení života nemocných.

Standardní léčbu 1. linie SCLC představuje kombinace platinového derivátu (cisplatina, karboplatina) s etoposidem. U nemocných s limitovaným onemocněním, kde se plánuje radioterapie, je upřednostňována cis­platina. U nemocných s extenzivním onemocněním je cisplatina často nahrazována karboplatinou pro její lepší snášenlivost a menší nefrotoxicitu. Jako třetí lék do kombinované léčby první linie je možné podat ifosfamid. Zda do kombinované léčby zařadit dva nebo tři léky, je zatím spíše věcí názoru, neboť dosud nejsou přesvědčivé výsledky o prodloužení doby přežití při užití trojkombinace a navíc s použitím tří léků stoupá toxicita [35–37].

U více než 95 % nemocných s SCLC dochází k relapsu po iniciální léčbě [2].

Chemoterapie SCLC 2. linie má význam především pro zmírnění příznaků a pro prodloužení délky přežití. Nemocní, u nichž nedošlo k odpovědi na léčbu 1. linie chemoterapie, nebo nemocní, u nichž došlo k progresi do 3 měsíců od podání poslední léčby 1. linie, mají jen malou šanci na úspěch léčby 2. linie. Nemocným, u nichž došlo k odpovědi na léčbu 1. linie chemoterapie a k relapsu onemocnění později než za 3 měsíce, je indikována 2. linie léčby ve stejné kombinaci jako 1. linie léčby. U nemocných, u kterých došlo k relapsu dříve než za 3 měsíce, a u těch, kteří neodpovídají na léčbu, je doporučován topotecan v monoterapii. Rovněž při rozhodování o podání 2. linie léčby hraje roli stav výkonnosti (maximálně PS 2) [37,38].

Radioterapie malobuněčného karcinomu

U limitovaného stadia onemocnění je radioterapie v kombinaci s chemoterapií dnes považována za standardní léčebný postup [35].

Lze zvolit buď radioterapii po ukončení chemoterapie (sekvenční), nebo přistoupit k takzvané konkomitantní (současné) radiochemoterapii nebo chemoradioterapii. Ozařuje se v dávce 45–50 Gy. Konkomitantní chemoradioterapie způsobuje více lokálních nežádoucích účinků, ale dle ně­kte­rých studií dosahuje lepších výsledků. U extenzivního stadia onemocnění má radioterapie význam pro zmírnění příznaků (například ozáření kostní metastázy) [39].

Preventivní ozáření mozku je v současnosti indikováno u nemocných s SCLC v limitovaném onemocnění, pokud byla zaznamenána stabilizace onemocnění nebo remise a v extenzivním stadiu onemocnění tehdy, pokud byla zaznamenána výrazná remise v průběhu protinádorové chemoterapie, neboť u 20–40 % pacientů jsou mozkové metastázy prvním příznakem recidivy. Ozáření mozku trojnásobně snižuje riziko vzniku mozkových metastáz, a tím výrazně zvyšuje šanci na zachování dobré kvality života [40].

Chirurgické odstranění malobuněčného karcinomu

K chirurgickému odstranění dochází poměrně vzácně vzhledem k bio­logické povaze tohoto nádoru. Operační řešení má být tedy vyhrazeno jen pacientům se skutečně velmi limitovaným onemocněním a vždy musí následovat léčba systémová [2].

Imunoterapie karcinomu plic

Pokrok v pochopení imunitní odpovědi organizmu při setkání s nádorovými buňkami vedl k vývoji nových imunoterapeutických léků. Imunoterapie využívá imunitní systém ke kontrole a případné eliminaci nádoru. Zásadní pro nástup této léčby byl poznatek, že je možné cíleně ovlivnit kontrolní body (checkpointy) imunitní odpovědi, což je poměrně složitá síť molekul a drah zajišťujících homeostázu imunitního systému [41].

Anti PD-1/ PD-L1 protilátky

Nivolumab je plně humanizovaná IgG4 monoklonální protilátka cílená na PD-1 (programed cell death 1) receptor. Má potenciační účinek na T-buněčnou odpověď včetně protinádorové odpovědi tím, že blokuje imunosupresivní vazbu PD1 receptoru na PD-L1 (programed cell death 1 ligand) a PD-L2 ligand na nádorových buňkách. Nivolumab je indikován a také má v ČR stanovenou úhradu u pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím skvamózním i neskvamózním NSCLC, kteří byli léčení předchozí chemoterapií bez ohledu na expresi PD-L1. Nivolumab se podává v krátké nitrožilní infuzi každé 2 týdny, do progrese nebo nepřijatelné toxicity, max. po dobu 24 měsíců. Nejčastějšími nežádoucími účinky jsou únavnost, snížení chuti k jídlu, nevolnost, průjem a vyrážka. Účinek nivolumabu je spojen s imunitně navozenými vedlejšími účinky včetně endokrinních odchylek, průjmu/ kolitidy, hepatitidy, pneumonitidy, zánětu ledvin a vyrážky [42,43].

Pembrolizumab je plně humanizovaná IgG-4 monoklonální protilátka cílená proti PD-1. Je v monoterapii indikován v 1. linii k léčbě metastazujícího NSCLC u dospělých, jejichž nádory exprimují PD-L1. Indikováni jsou nemocní se skóre nádorového podílu (tumour proportion score – TPS) ≥50 % bez pozitivních nádorových mutací EGFR nebo ALK. Dále je indikován v 1. linii léčby i v kombinaci s chemoterapií. Má indikaci i v dalších liniích léčby pokročilého NSCLC, pokud nemocní progredují při léčbě chemoterapií a je u nich prokázáno TPS ≥1 %. Přípravek se podává intravenózní infuzí trvající 30 min, každé 3 týdny [44–46].

Jak u nivolumabu, tak i pembrolizumabu je požadován výkonnostní stav nemocných dle ECOG 0-1, nesmí být přítomny symptomatické mozkové metastázy, pacient nesmí být dlouhodobě léčen systémovými kortikosteroidy v dávce prednisonu >10 mg denně či jeho ekvivalentem nebo jinou imunosupresivní léčbou, pacient nesmí mít dia­gnostikováno závažné aktivní systémové autoimunitní onemocnění s výjimkou následujících onemocnění – diabetes mellitus 1. typu, autoimunitní zánět štítné žlázy, kožní autoimunitní onemocnění (např. psoriáza, atopický ekzém, ložisková alopecie, vitiligo), nesmí mít aktivní intersticiální onemocnění plic. Léčba je hrazena do potvrzení progrese onemocnění, verifikované opakovaným radiologických vyšetřením v odstupu 8 týdnů z důvodu odlišného mechanizmu účinku imuno-onkologické terapie [47].

Atezolizumab je protilátkou namířenou proti PD-L1 a představuje léčebnou volbu do 2. linie pro pacienty s NSCLC, bez ohledu na stav PD-L1 exprese v nádoru. Velmi dobré výsledky byly také dosaženy u extenzivního onemocnění SCLC [48,49].

Durvalumab je humanizovaná IgG-1 protilátka, která se váže na ligand PD-L1. Je indikován u lokálně pokročilého NSCLC, který neprogredoval po chemoradioterapii. Další studie rovněž probíhají i u SCLC, a to i v kombinaci s tremelimumabem. Durvalumab dosáhl také dlouhodobé odpovědi u vysoce předléčených pacientů (ve 3. a další linii) s NSCLC, bez přítomnosti aktivující mutace [50–52].

Exprese PD1/ L1

Vyšetření exprese PD-L1 je podobné jako jiná imunohistochemická vyšetření prediktivních markerů, například exprese ALK. Pro reprezentativní a validní výsledek je nezbytná přítomnost alespoň 100 nádorových buněk, u kterých se hodnotí výhradně membránová pozitivita. Při stanovení PD-L1 je určující procentuální zastoupení pozitivních buněk, a to bez ohledu na sílu exprese [2].

Nežádoucí účinky imunoterapie

Prolomení imunitní tolerance vůči nádoru vede k vedlejším účinkům, které se svým charakterem podobají autoimunitním onemocněním – tzv. imunitně podmíněné vedlejší účinky (immune related adverse events – ir-AEs). Nežádoucí účinky imunoterapie (Ir-AEs) jsou časté a mohou být život ohrožující. K nejčastějším patří kožní toxicita (exantém, pruritus), gastrointestinální toxicita (průjem, kolitida), endokrinní toxicita hypopituitarizmus, hypofyzitida, hypotyreóza, insuficience nadledvin), jaterní toxicita (elevace transamináz, hepatitida), a u anti-PD- 1 protilátek navíc pneumonitida [47].

Paliativní léčba karcinomu plic

U nemocných s rakovinou plic indikujeme paliativní léčbu především kvůli potížím, které jsou spojeny se syndromem horní duté žíly, s maligním pleurálním výpotkem a bronchiální obstrukcí [2].

Paliativní léčba syndromu horní duté žíly

U SCLC je indikována systémová chemoterapie, u NSCLC především radioterapie. Ještě před zahájením výše uvedené léčby lze zmírnit potíže nemocného antiedematózní léčbou, která spočívá v podávání vysokých dávek dexametazonu (24–40 mg/ den) a v podávání diuretik [2].

Paliativní léčba maligního pleurálního výpotku

Tvorbu plicního výpotku lze v principu zpomalit aplikací cytostatik do pleurální dutiny. Od této léčby se očekává zpomalení či zastavení tvorby výpotku. Nejčastěji se podává bleomycin. Dalším řešením je pleurodéza pohrudniční dutiny po chemickém zánětu navozeném intrapleurální aplikací ně­kte­rých látek. K navození chemické pleuritidy se používaly tetracykliny a nyní především talek a také cytostatikum bleomycin. Podstatou úspěchu je podání sklerotizující látky do prázdné (dobře vydrenované) pleurální dutiny a dobrá distribuce látky v celém prostoru, aby chemický zánět proběhl v celém rozsahu pleury a způsobil její srůst. Uměle vyvolaná pleuritida může být provázena bolestí. Pokud se výpotek, i přes intrapleurální léčbu, doplňuje, zvažujeme trvalé zavedení drénu. Jedná-li se o nemocné s předpokládanou délkou života dnů až týdnů, je vhodnější provádět opakované pleurální punkce než časově náročné sklerotizace pleury. Teoretickými možnostmi, které se málo používají, jsou dekortikace nebo zavedení shuntu (zkratu). Pro tyto výkony je vhodný nemocný v dobrém bio­logickém stavu s předpokládanou délkou života měsíce [2].

Paliativní léčba nádorové obstrukce dýchacích cest

V případě obstrukce dýchacích cest endobronchiálně rostoucím nádorem můžeme kvalitu života zlepšit rekanalizací pomocí laseru, elektrokauteru nebo kryoterapie. K rekanalizaci s dlouhodobějším efektem lze použít také brachyterapii – zavedení zářiče přímo do bronchiálního stromu. Ta je indikována především tam, kde je zúžení bronchu způsobeno extramurálním tlakem. Další možností řešení extramurálních stenóz je zavedení stentu. Všechny výše uvedené metody patří mezi intervenční bronchologické výkony, pro jejichž provedení je třeba zkušeného bronchologa a také odpovídající technické vybavení. Většinu lze provádět i flexibilními přístroji, ale pro zachování bezpečnosti a okamžitou možnost řešení komplikací je nutná znalost rigidní bronchoskopie [2].

Doručeno do redakce: 29. 7. 2019

Přijato po recenzi: 12. 8. 2019

prof. MUDr. Jana Skřičková, CSc.

www.fnbrno.cz

skrickova.jana@fnbrno.cz


Zdroje

1. Dušek L, Malúšková D, Mužík J et al. Epidemiologie zhoubných nádorů plic, průdušnice a průdušek v České republice. Onkologická Revue 2016; 8 (Speciál; Současné trendy v léčbě karcinomu plic): 7–11.

2. Skřičková J, Kolek V a kol. Základy moderní pneumoonkologie. 2. vyd. Praha: Maxdorf 2017.

3. Moulis M. Morfologická dia­gnostika karcinomu plic. In: Skřičková J, Kolek V a kol. Základy moderní pneumoonkologie. 2. vyd. Praha: Maxdorf 2017.

4. Goldstraw P, Chansky K, Crowley J et al. The IASLC Lung Cancer Staging Project: Proposals for revision of the TNM Stage Groupings in the forthcoming (eighth) edition of the TNM classification for lung cancer. J Thorac Oncol 2016; 11(1): 39–51. doi: 10.1016/ j.jtho.2015.09.009.

5. Lim W, Ridge CA, Nicholson AG et al. The 8th lung cancer TNM classification and clinical staging system: review of the changes and clinical implications. Quant Imaging Med Surg 2018; 8(7): 709–718. doi: 10.21037/ qims.2018.08.02.

6. Brierley JD, Gospodarowicz MK, Wittekind CH. TNM classification of malignant tumours, 8th ed. Wiley-Blackwell Publishing 2017. Česká verze: Praha: Ústav zdravotnických informací a statistiky České Republiky 2017.

7. Zemanová M, Skřičková J, Čoupková H. Zhoubný novotvar bronchu a plíce (C34). In: Modrá kniha České onkologické společnosti. 25. vyd. Brno: Masarykův onkologický ústav 2019.

8. Skřičková J, Venclíček O, Kadlec B et al. Nemalobuněčný karcinom plic. Postgraduální medicína/ Pneumoonkologie 2016; 18 (Suppl 1): 21–27.

9. Sculier JP, Moro-Sibilot D. First-and second-line therapy for advanced nonsmall cell lung cancer. Eur Respir J 2009; 33(4): 915–930. doi: 10.1183/ 09031936.00132008.

10. Pallis AG, Gridelli C, Wedding U et al. Management of elderly patients with NSCLC; updated expert’s opinion paper: EORTC Elderly Task Force, Lung Cancer Group and International Society for Geriatric Oncology. Ann Oncol 2014; 25(7): 1270–1283. doi: 10.1093/ annonc/ mdu022.

11. Lien K, Georgsdottir S, Sivanathan L et al. Low-dose metronomic chemotherapy: a systematic literature analysis. Eur J Cancer 2013; 49(16): 3387–3395. doi: 10.1016/ j.ejca.2013.06.038.

12. Vašíková A. Principy bio­logické léčby karcinomu plic. In: Skřičková J, Kolek V et al. Základy moderní pneumoonkologie. 2. vyd. Praha: Maxdorf 2017: 162–175.

13. Shepherd FA, Pereira JR, Ciuleanu T et al. Erlotinib in previously treated non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2005; 353(2): 123–132. doi: 10.1056/ NEJMoa050753.

14. Rosell R, Carcereny E, Gervais R et al. Erlotinib versus standard chemotherapy as first-line treatment for European patients with advanced EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer (EURTAC): a multicentre, open-label, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 2012; 13(3): 239–246. doi: 10.1016/ S1470-2045(11)70393-X.

15. Mok TS, Wu YL, Thongprasert S et al. Gefitinib or carboplatin-paclitaxel in pulmonary adenocarcinoma. N Engl J Med 2009; 361(10): 947–957. doi: 10.1056/ NEJMoa0810699.

16. Yang JCH, Schuler MH, Yamamoto N et al. LUX-Lung 3: a randomized, open-label, phase III study of afatinib vs cisplatin/ pemetrexed as 1st-line treatment for patients with advanced adenocarcinoma of the lung harboring EGFR-activating mutations. J Clin Oncol 2012; 30 (Suppl): LBA7500. doi: 10.1200/ jco.2012.30.18_suppl.lba7500.

17. Mok TS, Wu YL, Ahn MJ et al. Osimertinib or platinum-pemetrexed in EGFR T790M-positive lung cancer. N Engl J Med 2017; 376(7): 629–640. doi: 10.1056/ NEJMoa1612674.

18. Ramalingam S, Reungwetwattana T, Chewaskulyong B et al. LBA2_PR: Osimertinib vs standard of care (SoC) EGFR-TKI as first-line therapy in patients (pts) with EGFRm advanced NSCLC: FLAURA. Ann Oncol 2017; 28 (Suppl 5): v605–v649. doi: 10.1093/ annonc/ mdx440c.

19. Crino L, Kim D, Riely GJ et al. Initial phase II results with crizotinib in advanced ALK-positive non-small cell lung cancer (NSCLC): PROFILE 1005. J Clin Oncol 2011; 29 (Suppl 15): 7514. doi: 10.1200/ jco.2011.29.15_suppl.7514.

20. Shaw AT, Kim DW, Nakagawa K et al. Phase III study of crizotinib versus pemetrexed or docetaxel chemotherapy in patients with advanced ALK-positive non-small cell lung cancer (NSCLC)(PROFILE 1007). Ann Oncol 2012; 23 (Suppl 9):ixe21. Available at: https:/ / academic.oup.com/ annonc/ article/ 23/ suppl_9/ ixe1/ 219027.

21. Mok T, Kim DW, Wu YL et al. First-line crizotinib versus pemetrexed–cisplatin or pemetrexed–carboplatin in patients (pts) with advanced ALK-positive non-squamous non-small cell lung cancer (NSCLC): results of a phase III study (PROFILE 1014). J Clin Oncol 2017; 32 (15 Suppl): 8002. doi: 10.1200/ jco.2014.32.15_suppl.8002.

22. Pešek M. Ceritinib-nová naděje pro nemocné s ALK pozitivní přestavbou nemalobuněčných karcinomů plic. Farmakoterapie 2017; 13(5): 35–42.

23. Shaw AT, Kim DW, Mehra R et al. Ceritinib in ALK-rearranged non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2014; 370(13): 1189–1197. doi: 10.1056/ NEJMoa1311107.

24. Scagliotti G, Kim TM, Crinò L et al. Ceritinib vs chemotherapy (CT) in patients (pts) with advanced anaplastic lymphoma kinase (ALK)-rearranged (ALK+) non-small cell lung cancer (NSCLC) previously treated with CT and crizotinib (CRZ): results from the confirmatory phase 3 ASCEND-5 study. 2016. Ann Oncol 2016; 27 (Suppl 6): LBA42_PR. Doi: 10.1093/ annonc/ mdw435.41.

25. Peters S, Camidge DR, Shaw AT et al. Alectinib versus crizotinib in untreated ALK-positive non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2017; 377(9): 829–838.

26. De Castro J, Novello S, Mazieres J et al. 1346P CNS efficacy results from the phase III ALUR study of alectinib vs chemotherapy in previously treated ALK+ NSCLC. Ann Oncol 2017; 28 (Suppl 5): mdx380.048. doi: 10.1093/ annonc/ mdx380.048.

27. Kim DW, Tiseo M, Ahn MJ et al. Brigatinib in patients with crizotinib-refractory anaplastic lymphoma kinase-positive non-small-cell lung cancer: a randomized, multicenter phase II trial. J Clinl Oncol 2017; 35(22): 2490–2498. doi: 10.1200/ JCO.2016.71.5904.

28. Shaw AT, Felip E, Bauer TM et al. Lorlatinib in non-small-cell lung cancer with ALK or ROS1 rearrangement: an international, multicentre, open-label, single-arm first-in-man phase 1trial. Lancet Oncol 2017; 18(12): 1590–1599. doi: 10.1016/ S1470-2045(17)30680-0.

29. Planchard D, Smit EF, Groen HJ et al. Dabrafenib plus trametinib in patients with previo usly untreated BRAFV600E-mutant metastatic non-small-cell lung cancer: an open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol 2017; 18(10): 1307–1316. doi: 10.1016/ S1470-2045(17)30679-4.

30. Lopez-Chavez A, Young T, Fages S et al. Bevacizumab maintenance in patients with advanced non–small-cell lung cancer, clinical patterns, and outcomes in the Eastern Cooperative Oncology Group 4599 Study: results of an exploratory analysis. J Thorac Oncol 2012; 7(11): 1707–1712. doi: 10.1097/ JTO.0b013e318265b500.

31. Kadlec B. Úloha bevacizumabu v léčbě nemalobuněčného karcinomu plic. Bevacizumab v onkologické léčbě. Farmakoterapie 2014; 10(2): 193–210.

32. Reck M. Nintedanib (BIBF 1120) plus docetaxel in NSCLC patients progressing after first-line chemotherapy: LUME Lung 1, a randomized, double-blind phase III trial. (Abstract #LBA8011) 2013 ASCO Annual Meeting. J Clin Oncol 2013; 31 (18 suppl): abstr LBA8011. doi: 10.1200/ jco.2013.31.18_suppl.lba8011.

33. Hanna NH, Kaiser R, Sullivan RN et al. LUME-Lung 2: A multicentre, randomized, double-blind, Phase III study of nintedanib plus pemetrexed vs. placebo plus pemetrexed in patients with advanced non-squamous non-small cell lung cancer (NSCLC) after failure of first-line chemotherapy. Chicago: American Society of Clinical Oncology 2013. J Clin Oncol 2013; 31 (15 Suppl): abstr 8034. doi: 10.1200/ jco.2013.31.15_suppl.8034.

34. Vallieres E, Shepherd FA, Crowley J et al. The IASLC Lung Cancer Staging Project: proposals regarding the relevance of TNM in the pathologic staging of small cell lung cancer in the forth coming (seventh) edition of the TNM classification for lung cancer. J Thorac Oncol 2009; 4(9): 1049–1059. doi: 10.1097/ JTO.0b013e3181b27799.

35. Almquist D, Mosalpuria K, Ganti AK. Multimodality therapy for limited-stage small-cell lung cancer. J Oncol Pract 2016; 12(2): 111–117. doi: 10.1200/ JOP.2015.009068.

36. Corso CD, Rutter CE, Park HS et al. Role of chemoradiotherapy in elderly patients with limited-stage small-cell lung cancer. J Clin Oncol 2015; 33(36): 4240–4246. doi: 10.1200/ JCO.2015.62.4270.

37. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Small cell lung cancer. NCCN National Comprehensive Cancer Network, version 1. 2008. Available at: https:/ / www.nccn.org/ professionals/ physician_gls/ default.aspx.

38. Niho S, Kubota K, Yoh K et al. Clinical outcome of chemoradiation therapy in patients with limited-disease small cell lung cancer with ipsilateral pleural effusion. J Thorac Oncol 2008; 3(7): 723–727. doi: 10.1097/ JTO.0b013e31817c606a.

39. Hanna N, Bunn PA, Langer C et al. Randomized phase III trial comparing irinotecan/ cisplatin with etoposide/ cisplatin in patients with previously untreated extensive-stage disease small-cell lung cancer. J Clin Oncol 2006; 24(13): 2038–2043. doi: 10.1200/ JCO.2005.04.8595.

40. Patel S, Macdonald OK, Suntharalingam M. Evaluation of the use of prophylactic cranial irradiation in small cell lung cancer. Cancer 2009; 115(4): 842–850. doi: 10.1002/ cncr.24105.

41. Kelly RJ, Gulley JL, Giaccone G. Targeting the immune system in non-small cell lung cancer: bridg­ing the gap between promising concept and therapeutic reality. Clin Lung Cancer 2010; 11(4): 228–237. doi: 10.3816/ CLC.2010.n.029.

42. Spigel DR, Reckamp KL, Rizvi NA et al. A phase IIIstudy (CheckMate 017) of nivolumab (NIVO; anti-programmed death-1 (PD-1)) vs docetaxel (DOC) in previously treated advanced or metastatic squamous (SQ) cell non-small cell lung cancer (NSCLC). J Clin Oncol 2015; 33 (15 Suppl): abstr. 8009. doi: 10.1200/ jco.2015.33.15_suppl.8009.

43. Borghaei H, Paz-Ares L, Horn L et al. Nivolumab versus docetaxel in advanced nonsquamous non–small-cell lung cancer. N Engl J Med 2015; 373(17): 1627–1639. doi: 10.1056/ NEJMoa1507643.

44. Pardoll DM. The blockade of immune check­points in cancer immunotherapy. Nat Rev Cancer 2012; 12(4): 252–264. doi: 10.1038/ nrc3239.

45. Herbst RS, Baas P, Kim DW et al. Pembrolizumab versus docetaxel for previously treated, PD-L1-positive, advanced non-small-cell lung cancer (KEYNOTE-010): a randomised controlled trial. Lancet 2016; 387(10027): 1540–1550. doi: 10.1016/ S0140-6736(15)01281-7.

46. Reck M, Rodríguez-Abreu D, Robinson AG et al. Pembrolizumab versus chemotherapy for PD-L1-positive non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2016; 375(19): 1823–1833. doi: 10.1056/ NEJMoa1606774.

47. Lakomý R, Poprach A. Nežádoucí účinky moderní imunoterapie a jejich řešení v klinické praxi. Klin Onkol 2015; 28 (Suppl 4): 4S103–4S114.

48. Socionski MA, Jotte RM, Cappuzzo F et al. Atezolizumab for first-line treatment of metastatic nonsquamous NSCLC. N Engl J Med 2018; 378(24): 2288–2301. doi: 10.1056/ NEJMoa1716948.

49. Horn L, Mansfield AS, Szczęsna A et al. First-line atezolizumab plus chemotherapy in extensive-stage small-cell lung cancer. N Engl J Med 2018; 379(23): 2220–2229. doi: 10.1056/ NEJMoa1809064.

50. Antonia SJ, Villegas A, Daniel D et al. Durvalumab after chemoradiotherapy in stage III non-small cell lung cancer. N Engl J Med 2017; 377(20): 1919–1929. doi: 10.1056/ NEJMoa1709937.

51. Antonia SJ, Villegas A, Daniel D et al. Overall survival with durvalumab after chemoradiotherapy in stage III NSCLC. Article and Supplementary Appendix. N Eng J Med 2018; 379(24): 2342–2350. doi: 10.1056/ NEJMoa1809697.

52. Thomas A, Vilimas R, Trindade C et al. Durvalumab in combination with olaparib in patients with relapsed SCLC: results from a phase II study. J Thorac Oncol 2019; 14(8): 1447–1457. doi: 10.1016/ j.jtho.2019.04.026.

Štítky
Dětská kardiologie Kardiochirurgie Kardiologie
Přihlášení
Zapomenuté heslo

Nemáte účet?  Registrujte se

Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se