Dosahování cílových hodnot LDL-cholesterolu v klinické praxi. Poznatky ze studie IN-CROSS

Souhrn

Celá řada intervenčních studií prokázala, že snížení LDL‑cholesterolu (LDL‑C) vede ke snížení kardiovaskulární morbidity. V souladu s tím je LDL‑C považován za hlavní cíl hypolipidemické léčby ve všech mezinárodních i národních doporučeních. Studie EUROASPIRE III ukázala, že i když je v sekundární prevenci léčeno statiny téměř 80 % pacientů, cílové hodnoty LDL‑C dosahuje jen polovina těchto osob. Existuje několik možností, jak dosáhnout nižších hodnot LDL‑C: 1) zvýšit dávku použitého statinu, 2) provést záměnu za účinnější statin a 3) použít kombinovanou léčbu. Řada pacientů netoleruje vysoké dávky statinů, ať už pro zvýšení jaterních enzymů či kreatinkinázy, nebo i pro klinické obtíže bez zjevných laboratorních abnormalit. Často jsou proto využívány i poslední dvě možnosti. Z tohoto hlediska jsou zajímavé výsledky nedávno publikované studie IN-CROSS. Studie IN-CROSS srovnávala snížení LDL‑C dosažené převedením vysoce rizikových pacientů, nedosahujících cílové hodnoty LDL‑C při stabilní dávce statinu, buď na dosud nejmocnější statin rosuvastatin (ROSUVA) v dávce 10 mg/den, nebo na kombinovaný přípravek ezetimib/simvastatin (EZE/SIMVA) 10/20 mg/den. EZE/SIMVA byl po šesti týdnech léčby mnohem účinnější ve snížení hladin LDL‑C než ROSUVA (další 11% snížení LDL‑C). Podávání EZE/SIMVA vedlo též k signifikantně většímu snížení celkového cholesterolu, non‑HDL‑C a apolipoproteinu B. Výskyt nežádoucích účinků byl srovnatelný v obou skupinách. Významně více pacientů dosáhlo cílové hodnoty LDL‑C < 2,59, < 2,0 a < 1,8 mmol/l s EZE/SIMVA vs ROSUVA. Největší rozdíly ve snížení LDL‑C byly pozorovány u pacientů, kteří před zahájením studie měli nejsilnější statinovou terapii. Zejména tedy u pacientů s nedostatečnou odpovědí na léčbu statiny může kombinovaná léčba EZE/SIMVA pomoci dosáhnout cílové hodnoty LDL‑C. Teprve další probíhající velké studie přinesou rozhodující výsledky z hlediska přínosu této léčby pro příznivé ovlivnění výskytu kardiovaskulárních příhod.

Klíčová slova:
ezetimibe – rosuvastatin – dyslipidemie – duální inhibice cholesterolu – hypolipidemická léčba

Úvod

LDL‑cholesterol (LDL‑C) je významným rizikovým faktorem ischemické choroby srdeční (ICHS) [1]. Celá řada intervenčních studií se statiny prokázala, že snížení LDL‑C vede ke snížení kardiovaskulární morbidity a mortality [2–6]. V souladu s tím je LDL‑C považován za hlavní cíl hypolipidemické léčby ve všech mezinárodních i národních doporučeních [7–10], včetně českých doporučení pro diagnostiku a léčbu dyslipidemií [11].

Jak ukazuje meta‑analýza statinových studií, i přes nepochybný účinek statinů vysoké procento osob léčených statiny není uchráněno před vznikem kardiovaskulární příhody [2]. Jednou z příčin tohoto vysokého reziduálního rizika je, že značná část jedinců léčených statiny nedosahuje cílové hodnoty LDL‑C. Studie EUROASPIRE III např. ukázala, že i když je v sekundární prevenci léčeno statiny téměř 80% pacientů, liberální cílové hodnoty LDL‑C < 2,5 mmol/l dosahuje pouze asi jedna polovina těchto vysoce rizikových osob [12]. Navíc je třeba vzít v úvahu, že pro tyto jedince jsou v současné době doporučovány na základě intervenčních studií z posledních let již mnohem přísnější cílové hodnoty LDL‑C < 2,0 mmol/l [10,11], což znamená, že ještě daleko větší procento osob zůstává ve vysokém riziku.

Možnosti zlepšení dosahování cílových hodnot LDL‑C v klinické praxi

Existuje několik možností, jak dosáhnout nižších hodnot LDL‑C (kromě nefarmakologických opatření):

1. zvýšit dávku použitého statinu,
2. provést záměnu za účinnější statin,
3. použít kombinovanou léčbu.

Studie srovnávající efekt méně a více agresivní léčby statiny ukazují, že agresivnější léčba vede k dalšímu snížení kardiovaskulární morbidity [3–6].

Řada lékařů však nevyužívá maximální dávky statinů z obavy před zvýšeným výskytem nežádoucích účinků. I když jsou nežádoucí účinky při maximální dávce statinů mnohem častější (asi třikrát) než při dávce startovací (zejména zvýšení jaterních enzymů), jejich výskyt většinou nepřesahuje 1–1,5% léčených pacientů. Mnozí pacienti však také maximální dávky statinů netolerují, přestože nejsou provázeny zjevnými biochemickými abnormalitami, jako je klinicky významné zvýšení jaterních enzymů (≥ 3krát horní hranice normy) nebo kreatinkinázy (≥ 5krát horní hranice normy). Navíc někteří pacienti reagují nedostatečným snížením LDL‑C při léčbě statiny a ani při vysokých dávkách nedosahují cílových hodnot. Odezva na léčbu statiny může být ovlivněna řadou faktorů, mezi nimiž významnou roli u individuálních pacientů může hrát variabilita intenzity syntézy cholesterolu a jeho absorpce ze střeva.

Z výše uvedených důvodů se v běžné klinické praxi velmi často využívají poslední dvě zmíněné možnosti k prohloubení hypolipidemického efektu a dosažení cílových hodnot LDL‑C.

V nedávné době přišel na náš trh dosud nejúčinnější statin – rosuvastatin (Crestor^®, AstraZeneca), a jednou z možností je proto záměna dosavadního statinu za rosuvastatin (ROSUVA). S ROSUVA byla již provedena řada studií ukazujících jeho vysokou účinnost při snižování hladin LDL‑cholesterolu [13], možnost navození regrese aterosklerotického koronárního procesu [14] i snížení KV morbidity a mortality u osob v primární prevenci se zvýšeným hs-CRP a „normální“ hladinou LDL‑cholesterolu [15].

Třetí možností je použití kombinované léčby. Kombinace malé startovací dávky statinu s konstantní dávkou ezetimibu (EZE) 10mg denně vede prostřednictvím duální inhibice syntézy cholesterolu v játrech (statin) a jeho vstřebávání ze střeva (ezetimib) ke snížení LDL‑C, které je ekvivalentní snížení LDL‑C dosaženému maximální dávkou daného statinu, a to bez zvýšení výskytu nežádoucích účinků [16]. Pro většinu pacientů je to léčba velmi dobře tolerovaná.

Využití této kombinované léčby je o to snadnější, že již dva roky máme na našem trhu kombinovaný preparát ezetimib/simvastatin (EZE/SIMVA) v celé škále dávkování simvastatinu /EZE/SIMVA 10/10, 10/20, 10/40 a 10/80; (Inegy^®, MSD-SP Ltd, Hoddesdon, UK)/ [17]. Kombinovaný preparát EZE/SIMVA snižuje LDL‑C v závislosti na dávce simvastatinu o 45–60% s bezpečnostním profilem podobným monoterapii simvastatinem [17].

Předchozí studie provedené u vysoce rizikových pacientů (s ischemickou chorobou srdeční, diabetem 2. typu nebo nedávnou akutní koronární příhodou) ukázaly, že převedení pacientů na EZE/SIMVA 10/20mg nebo 10/40mg/den (dle studie) vedlo k většímu snížení LDL‑C ve srovnání se zdvojnásobením dávky dosud užívaného statinu [18–21].

V Evropě představuje EZE/SIMVA 10/20mg/den nejčastější startovací dávku této kombinované léčby. Startovací dávka rosuvastatinu je obvykle 10mg (v některých zemích dokonce 5mg). Podle SPC mají tyto dva produkty ve výše uvedených startovacích dávkách srovnatelné účinky na snížení LDL‑C, které se pohybují kolem 52% [17,22].

Poznatky ze studie IN-CROSS

Zajímavá je proto z tohoto hlediska nedávno publikovaná studie IN-CROSS [23], která srovnává hypolipidemickou účinnost, dosažení cílových hodnot LDL‑C, bezpečnostní profil a snášenlivost těchto dvou léčebných režimů (EZE/SIMVA 10/20mg vs ROSUVA 10mg) u vysoce rizikových osob, léčených dosud monoterapií statiny a nedosahujících odpovídající cílové hodnoty LDL‑C. Design této studie tedy odpovídá často praktikované klinické praxi, kdy při nedostatečné účinnosti statinu přecházíme buď na statin účinnější, nebo na kombinovanou léčbu.

Studie IN-CROSS je mezinárodní, randomizovaná, dvojitě zaslepená studie, do které bylo zahrnuto 618 pacientů s dokumentovanou hypercholesterolemií (LDL‑C ≥ 2,59 mmol/l a </= 4,92 mmol/l) a s vysokým kardiovaskulárním rizikem, kteří brali stabilní dávku jednoho z mnoha statinů (simvastatin 20 nebo 40mg, atorvastatin 10 nebo 20mg, pravastatin 40mg, fluvastatin 80mg nebo rosuvastatin 5mg) po dobu ≥ 6 týdnů před zařazením do studie. Po zařazení do studie pacienti pokračovali v šestitýdenní otevřené stabilizační léčbě dosavadním statinem. Po této vstupní otevřené fázi byli pacienti po stratifikaci podle dávky/potence dosud užívaného statinu randomizováni k léčbě EZE/SIMVA 10/20mg (n = 314) nebo ROSUVA 10mg (n = 304) po dobu šesti týdnů.

Léčba EZE/SIMVA vedla k většímu snížení LDL‑C (–27,7% vs –16,9%; p </= 0,001), celkového cholesterolu (–17,5% vs 10,3%;p </= 0,001), non‑HDL‑C (–23,4% vs –14,0%; p </= 0,001) a apolipoproteinu B (–17,9% vs –9,8%; p </= 0,001) ve srovnání s ROSUVA (obr. 1). Oba druhy léčby byly ekvivalentní ve zvýšení HDL‑C (2,1% vs 3,0%; p = 0,433). Hladina triglyceridů byla více snížena terapií EZE/SIMVA ve srovnání s ROSUVA, i když jen na hranici statistické významnosti (–11,0% vs –5,3%; p = 0,056).

Více pacientů dosáhlo cílové hodnoty LDL‑C < 2,59 mmol/L (73% vs 56%), < 2,00 mmol/l (38% vs 19%) a < 1,81 mmol/l (25% vs 11%) s EZE/SIMVA než s ROSUVA (p </= 0,001) (obr. 2).

Nebyly zaznamenány rozdíly ve výskytu nežádoucích účinků, zvýšení transamináz či kreatinkinázy.

Studie IN-CROSS je první studie, která srovnávala snížení LDL‑C dosažené převedením pacientů nedosahujících cílové hodnoty LDL‑C při stabilní dávce monoterapie statinem na široce předepisovanou startovací dávku kombinovaného přípravku EZE/SIMVA 10/20mg nebo na dosud nejmocnější statin ROSUVA v dávce 10mg. Výsledky této studie prokázaly, že převedení monoterapie statinem na EZE/SIMVA 10/20mg bylo po šesti týdnech léčby mnohem účinnější ve snížení hladin LDL‑C než ROSUVA 10mg (další 11% snížení LDL‑C ve srovnání s ROSUVA 10mg). Větší snížení LDL‑C bylo pozorováno ve všech vyšetřovaných podskupinách pacientů (věk, pohlaví, stratum léčby podle dávky a potence statinu, vstupní hodnota LDL‑C, délka předchozí statinové léčby, anamnéza hypertenze a diabetu 2. typu). Významně více pacientů dosáhlo cílové hodnoty LDL‑C < 2,59 mmol/l podle amerických a evropských guidelines [7–10], doporučených cílových hodnot LDL‑C < 2,0 mmol/l pro pacienty ve vysokém riziku podle českých doporučení [11] a volitelných podle evropských doporučení [10] a cílových hodnot LDL‑C < 1,8 mmol/l volitelných pro jedince ve velmi vysokém riziku podle amerických doporučení [8–9].

Kromě významného snížení LDL‑C vedlo podávání kombinovaného přípravku EZE/SIMVA v dávce 10/20mg k signifikantně většímu snížení celkového cholesterolu, non‑HDL‑C, LDL‑C/HDL‑C, TC/HDL‑C a apolipoproteinu B ve srovnání s ROSUVA 10mg. Tyto nálezy ukazují, že EZE/SIMVA byl účinnější ve snížení plazmatické koncentrace všech apolipoprotein B obsahujících lipoproteinů.

Zajímavé je, že rozdíly ve snížení LDL‑C mezi EZE/SIMVA a ROSUVA byly ve studii IN-CROSS větší ve skupině pacientů, kteří dostávali nejsilnější statinovou monoterapii – Stratum 2 (atorvastatin 20mg, ROSUVA 5mg, SIMVA 40mg), – než u osob s předchozí méně potentní statinovou léčbou – Stratum 1 (atorvastatin 10mg, fluvastatin 80mg, pravastatin 40mg, SIMVA 20mg). Rozdíl ve snížení LDL‑C mezi EZE/SIMVA a ROSUVA u pacientů Strata 2 byl –17%, zatímco u jedinců zařazených do Strata 1 byl –7% (obr. 1). Tento nález by mohl svědčit pro skutečnost, že do Strata 2 byla zařazena větší část pacientů, kteří měli malou odpověď na statinovou léčbu (poor responders), než do Strata 1. Je možné, že někteří pacienti mají vyšší stupeň absorpce cholesterolu a nižší stupeň hepatální syntézy cholesterolu. Tito pacienti by mohli hůře odpovídat na léčbu statiny a vykazovat větší hypocholesterolemický účinek při léčbě inhibitorem střevní absorpce cholesterolu ezetimibem. Zejména tedy u pacientů s malým snížením LDL‑C při léčbě statiny může kombinovaná léčba EZE/SIMVA pomoci dosáhnout odpovídající cílové hodnoty LDL‑C.

Závěr

Jednou z možností, jak zintenzivnit hypolipidemickou léčbu při nedostatečné odpovědi a nedosažení cílových hodnot LDL‑C při léčbě statinem, je převedení buď na účinnější statin, nebo na kombinovanou léčbu. Studie IN-CROSS ukázala, že kombinovaný přípravek EZE/SIMVA 10/20mg/den je účinnější ve snížení hladin LDL‑C, celkového cholesterolu, non‑HDL‑C a apolipoproteinu B než dosud nejúčinnější statin ROSUVA 10mg/den. Nicméně, teprve další probíhající studie přinesou rozhodující výsledky z hlediska přínosu léčby kombinovaným přípravkem EZE/SIMVA pro příznivé ovlivnění výskytu kardiovaskulárních příhod.

Doručeno do redakce 1. 4. 2009

Přijato po recenzi 24. 4. 2009

prof. MUDr. Helena Vaverková, CSc.

III. interní klinika LF UP a FN Olomouc

helena.vaverkova@fnol.cz